Värmechockproteiner

Heat Shock Proteins avslöjade: Lär dig mer om dessa molekylära chaperoners viktiga roll för cellhälsan, stressrespons och deras potentiella betydelse för olika sjukdomstillstånd.

Viktiga slutsatser

• Definition: Heat shock proteins (HSP) är stressproteiner som bidrar till cellöverlevnad genom att skydda cellerna från stress, t.ex. värme och toxiner.
• Funktion: HSPs hjälper till med proteinveckning i det endoplasmatiska retiklet och är avgörande för cellulär reparation.
• Typer: Andra värmechockproteiner har olika funktioner, bland annat att hjälpa antigenpresenterande celler i immunförsvaret.
• Fördelar för hälsan: HSP är kopplade till livslängd och skydd mot sjukdomar genom transkriptionellt svar på värmechock.
• Aktivering: Aktiviteter som motion och bastubad stimulerar produktionen av dessa proteiner.
• Forskning: Studierna fokuserar på deras roll i behandlingen av neurodegenerativa sjukdomar och cancer.

Vad är heat shock-proteiner?

Värmechockproteiner (HSP) är en grupp proteiner som finns i nästan alla levande organismer, från bakterier till människor. Detta faktum tyder på att dessa proteiner har utvecklats tidigt och har viktiga roller i de flesta varelser.

De produceras som svar på att cellerna utsätts för stressande förhållanden. Dessa stressande förhållanden har i första hand uppfattats som värmechock.

Vi vet dock att värmechockproteiner också produceras vid exponering för kyla och UV-ljus samt när ett sår läker eller när vävnaden ombildas.

Värmechockproteinerna delas in efter molekylvikt, struktur och funktion i fem huvudfamiljer; HSP100, 90, 70, 60 och små värmechockproteiner (sHsp). Varje siffra hänvisar till proteinets respektive vikt i kilodalton.

Det lilla proteinet ubiquitin har en liten storlek på åtta kilodalton och har egenskaper som värmechocksprotein, vilket markerar proteiner för nedbrytning.

En sHsp har en alfa-kristallindomän på cirka 80 aminosyror. sHsp har visat sig fungera som chaperoner med låg molekylvikt, hjälper till att reglera cytoskelettets sammansättning och är associerade med myofibriller.

De vanligaste stressproteinerna kan öka till höga nivåer i celler med värmechocksprotein, men de kan också förekomma i låga till måttliga nivåer i celler som inte har utsatts för stress, vilket visar att de spelar en roll i normala celler.

Hos de flesta däggdjur är Hsp90 och Hsp60 rikligt förekommande vid normala temperaturer, medan heat shock protein 70 (Hsp70) knappt kan upptäckas men induceras ytterligare vid stress.

I Escherichia coli, till exempel, utgör Hsp6p och Hsp70 1,5% av det totala cellproteinet vid normala temperaturer, men 30% efter värmechock. Denna typ av HSP har visat sig öka uttrycket av intracellulära celladhesionsmolekyler och vaskulära celladhesionsmolekyler.

Vissa värmechocksproteiner fungerar som chaperoner genom att stabilisera nya proteiner när de skapas genom att säkerställa att de korrekt veckar eller återveckar proteiner som skadats av värmestress. Denna process är transkriptionellt reglerad, där ett segment av DNA kopieras till RNA.

Värmechockproteiner är uppreglerade, en process som innebär att cellen dramatiskt ökar mängden av en cellulär komponent, som RNA eller protein, efter att ha utsatts för ett yttre stimuli.

Denna uppreglering är avgörande för värmechocksvaret och induceras av transkriptionsfaktorer som kallas värmechocksfaktorer (HSF).

Upptäckt

Värmechockproteiner upptäcktes först av en slump 1962 av den italienske genetikern Ferruccio Ritossa.

De kallades för värmechocksproteiner på grund av sin ökade syntes efter värmechock hos de bananflugor som Ritossa studerade.

Han noterade att värme och den metaboliska frikopplaren 2,4-dinitrofenol orsakade ett särskilt mönster av "puffning" i kromosomerna hos bananflugor som drabbats av värmechock.

Denna puffning uttryckte värmechockproteiner, även kallade stressproteiner. År 1974 upptäckte Alfred Tissieres, Herschel Mitchell och Ursula Tracy att värmechock stimulerar produktionen av ett visst mindre antal proteiner och hämmar produktionen av en större mängd proteiner.

Denna upptäckt blev startskottet för ett större antal studier av dessa biokemiska fynd om induktionen av värmechock och dess roll.

Funktionen hos värmechockproteiner

Värmechockproteiner har några olika roller. Fem viktiga roller är viktiga att förstå - uppreglering vid stress, roll som chaperon, hantering av proteiner, kardiovaskulär hälsa och immunitet.

Uppreglering vid stress

Produktionen av stora mängder höga värmechockproteiner, även kallade stressproteiner, utlöses av miljömässiga och metaboliska påfrestningar som t.ex:

• Infektion
• Inflammation
• Övning
• UV-ljus
• Svält
• Brist på syre eller vatten (hypoxi)
• Kvävebrist i växter
• Exponering för skadliga ämnen som etanol, arsenik, spårmetaller, etanol, nikotin
• Kirurgisk stress och virala agens

Denna uppreglering av värmechockproteiner under miljöpåfrestningar är en del av stressresponsen.

Under dessa miljöbelastningar kan proteinerna i det yttre membranet inte vikas och passa in korrekt i det yttre membranet och ackumuleras därför i det periplasmatiska utrymmet där proteinerna i det yttre membranet upptäcks av ett proteas i det inre membranet, som skickar signalen genom membranet till transkriptionsfaktorn sigmaE.

Sigma-faktorer är underenheter till RNA-polymeras som har kritiska roller i transkriptionsinitieringen, vilket hjälper till med de första stegen i RNA-syntesen.

Vissa forskare har dock kommit fram till att värmechockproteiner rekryteras när det sker en ökning av skadade eller onormala proteiner.

Vissa bakteriella värmechockproteiner genomgår denna uppregleringsprocess genom att rekrytera en mekanism som involverar RNA-termometrar. Dessa RNA-termometrar reglerar genuttrycket under värmechock och köldchock.

En viktig upptäckt gjordes av forskare som fann att när en "mild förbehandling med värmechock" tillämpades på bananflugor inducerade den genuttryck för värmechock, vilket främst påverkade översättningen av budbärar-RNA och inte transkriptionen av RNA.

Denna process förbättrade avsevärt deras överlevnad efter en värmechock vid högre temperatur.

Omvänt syntetiserades också värmechockproteiner hos bananflugor när de utsattes för långvarig köldexponering snarare än värmechock.

Detta resultat är betydelsefullt eftersom det visar att en förbehandling med en mild värmechock ger successiva fördelar när det gäller att förhindra skador och död vid en efterföljande värmechock och exponering för kyla.

Roll som molekylära chaperoner

Vissa värmechockproteiner fungerar också som intracellulära molekylära chaperoner för andra proteiner och spelar en central roll i interaktionerna mellan proteinveckning, säkerställer lämplig proteinkonformation och förhindrar proteinaggregering.

Värmechockproteiner fungerar som stabilisatorer vid uppveckning av felveckade proteiner och hjälper till att transportera proteiner över cellmembranen.

Eftersom denna roll som ett molekylärt chaperon är avgörande för att upprätthålla proteiner har värmechockproteiner hittats i nästan alla organismer i låga nivåer.

Förvaltning

När värmechockproteinerna inte utsätts för stressfaktorer i miljön fungerar de som "övervakare" genom att övervaka cellernas proteiner.

Övervakningsprocessen är en del av cellens reparationssystem, det s.k. cellulära stressvaret eller värmechocksvaret, och består i att transportera gamla proteiner till cellens proteasom och hjälpa nysyntetiserade proteiner att vikas korrekt.

Värmechockproteiner verkar vara mer benägna att bryta ned sig själva jämfört med andra proteiner på grund av deras proteolytiska verkan, vilket innebär att proteiner bryts ned till polypeptider eller aminosyror under oxidativ stress, proteolytisk aggression eller inflammation.

Kardiovaskulär

Värmechockproteiner spelar en viktig roll i hjärt-kärlsystemet, där Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 och ɑB-kristallin alla spelar en viktig roll i hjärt-kärlsystemet.

Dessa roller innefattar bindning av endotelial kväveoxidsyntas och guanylatcyklas, som är involverade i vaskulär avslappning, hantering av oxidativ stress och fysiologiska faktorer samt reglering av hjärtats morfogenes. HSP spelar också en roll i:

• Utveckling av fenotyp för glatt muskulatur (typ av muskler i andningsvägar, urinvägar, mag-tarmkanalen och reproduktionssystemet)
• Förhindrar trombocytaggregation
• Hjärtats myocytfunktion
• Förebyggande av apoptos efter ischemisk skada
• Skelettmuskelns funktion
• Insulinrespons i musklerna

Värmechockproteiner kan också vara potentiella terapeutiska mål för att stärka kärlförsvaret och fördröja eller undvika kliniska komplikationer som uppstår vid aterotrombos - en hjärt-kärlsjukdom.

Immunitet

Heat shock-proteiner spelar en roll i immunförsvaret eftersom de binder till hela proteiner och peptider. Denna interaktion är dock sällsynt och det är främst Hsp70, Hsp90 och gp96 och deras peptidbindningsställen som har denna förmåga.

Dessutom stimulerar värmechockproteinerna immunreceptorerna och deras roll i den korrekta veckningen av proteiner som är involverade i de proinflammatoriska signalvägarna.

Medicinsk betydelse

Värmechockfaktor 1 (HSF-1)

HSF-1 är en transkriptionsfaktor som spelar en roll för att upprätthålla och uppreglera Hsp70-uttrycket, som forskare har upptäckt är en mångfacetterad modifierare av cancerogenes. Carcinogenes är den process genom vilken normala celler omvandlas till cancerceller.

I en studie av HSF-1-knockoutmöss där forskarna applicerade en topikal mutagen (ett kemiskt ämne som permanent skadar genetiskt material) av DMBA, hade HSF-1-mössen en minskad frekvens av hudtumörer.

Dessutom har det visat sig att HSF-1-hämning med en RNA-aptamer dämpar mitogen signalering och startar apoptos, programmet för celldöd i cancerceller.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus är en immunsjukdom med överskott av glukos (hyperglykemi), vanligtvis orsakad av insulinbrist. Ny forskning tyder på ett samband mellan Hsp70, Hsp60 och diabetes mellitus.

Viss forskning visar att förhållandet mellan eHsp70 och iHsp70 kan påverka diabetes mellitus, vilket tyder på att eHsp70 och iHsp70 är biomarkörer för patienters glykemiska och inflammatoriska status.

I en studie undersöktes dessutom Hsp70 i blodserum hos patienter med diabetes jämfört med kontrollpatienter (utan diabetes) och det visade sig att patienterna med diabetes hade betydligt högre nivåer av Hsp70 och till och med högre hos patienter som haft diabetes i mer än fem år än hos dem som nyligen fått diagnosen.

Detta resultat tyder på att nivåerna av Hsp70 i blodserum indikerar metabolisk störning under diabetesförloppet.

Cancer

Värmechockproteiner har potential att spela en avgörande roll när det gäller att identifiera cancer. Högt uttryck av extracellulära värmechockproteiner har visat sig indikera mycket aggressiva tumörceller.

Det korrelerar också med cellproliferation, cancerstadium och dåliga kliniska resultat, vilket indikerar den potentiella användningen av värmechockproteinuttryck i processen för en cancerdiagnos. Onkologer har till och med börjat använda värmechocksproteiner för att diagnostisera munhålecancer.

Tekniker som dot immunoassay och ELISA har visat sig ha potential för cancerdiagnostik. Forskare har fastställt att HSP-specifika fagantikroppar är fördelaktiga vid diagnos av cancer i provrör (in vitro).

Värmechockproteiner har också visat sig interagera med canceranpassningar som läkemedelsresistens, tumörcellsproduktion och livslängd. Upp- och nedreglering av mikroRNA som är associerade med cancer kallas oncomirs.

Hsp90 är en av de mer lovande kandidaterna för diagnos, prognos och behandling av cancer, och Hsp70, Hsp60 och små HSP har visat sig ha potentiella fördelar för behandling:

• Neurodegenerativ sjukdom
• Ischemi
• Celldöd
• Autoimmunitet
• Avstötning av transplantat
• Andra kritiska sjukdomar

Farmaceutiska tillämpningar

Vacciner mot cancer

Heat shock-proteiner fungerar effektivt som immunologiska adjuvanser, vilket kan öka immunsvaret på ett vaccin.

Dessutom tyder vissa studier på att värmechockproteiner kan vara inblandade i att binda proteinfragment från döda och elakartade celler, t.ex. cancerceller, och föra dem till immunsystemet för bekämpning.

Det har också visat sig att värmechockproteiner påverkar de signalvägar som ingår i bildandet av cancerceller eller carcinogenesen. I slutändan kan värmechockproteiner potentiellt öka effektiviteten hos vacciner mot cancer. Isolerade värmechockproteiner från tumörceller kan fungera som ett antitumörvaccin.

Eftersom tumörceller är under ständig stress och måste hantera ett stort antal muterade onkogener eller cancerframkallande gener, skapar de en exceptionell mängd värmechockproteiner i tumörcellerna.

När dessa speciella värmechockproteiner isoleras från tumören har de en peptidrepertoar som fungerar som en karta eller ett fingeravtryck över de tumörceller de kommer från.

Dessa värmechockproteiner har potential att återföras till patienten för att hjälpa till att bekämpa tumören med målet att tumören ska gå tillbaka.

Terapeutiska medel mot cancer

Värmechockproteiner uttrycks i hög grad intracellulärt i cancerceller. De är avgörande för cancercellernas överlevnad och främjar till och med mer invasiva celler eller metastasering av tumörer.

Därför har småmolekylära hämmare av värmechockproteiner som Hsp90 potential att bli ett cancerläkemedel. Forskare studerar dessa potentiella behandlingsmetoder. De kliniska prövningarna har dock ännu inte godkänts.

Behandling av autoimmunitet

Värmechockproteiner kan fungera som skadeassocierade molekylära mönster, molekyler i celler som är en del av det medfödda immunförsvaret och som frigörs från celler som dör av trauma eller infektion. Därför kan värmechockproteiner extracellulärt uppmuntra vissa autoimmuna sjukdomar.

Det har dock visat sig att värmechockproteiner kan användas hos patienter med autoimmuna sjukdomar för att framkalla immuntolerans och hjälpa till att behandla dessa sjukdomar.

Hsp90-hämmare har också potential för behandling av autoimmuna sjukdomar genom sin roll i den korrekta veckningen av proinflammatoriska proteiner. Sjukdomar som reumatoid artrit och typ 1-diabetes kan behandlas genom autoimmunitetsbehandlingar.

Hemma-applikationer

Värmeexponering

Medveten exponering för värme, särskilt bastubad, kan spela en viktig roll för att upprätthålla en god hälsa och har fördelar som sträcker sig från hjärt-kärlhälsa till frisättning av tillväxthormoner.

Bastubad 2-3 gånger per vecka, upp till 7 gånger per vecka i 5-20 minuter per session vid cirka 80-100 ℃ (176-212 ℉) kan gynna kardiovaskulär hälsa, förbättra humöret genom att frigöra dynorfiner och endorfiner och förbättra stressresponsen.

Värmeexponering är en form av hormesis, en mild, tolerabel påfrestning på kroppen som resulterar i en positiv anpassning.

Bastubad kan sänka kortisol- eller stressnivåerna och uppmuntra aktivering av DNA-reparation och livslängd genom att öka mängden värmechockproteiner.

Den termiska stress som skapas i kroppen vid bastubad uppreglerar heavy shock-proteiner intracellulärt, vilket förhindrar proteinaggregering, hjälper till att transportera reparationsproteiner och stärker immunförsvaret.

Värmestress har stora fördelar för den allmänna hälsan hos alla människor. Studier visar att värmestress i rätt tid kan ge fördelar som är mer typiska för träning för dem som inte kan träna i den utsträckning som rekommenderas på grund av ålder, skada och/eller kronisk sjukdom.

Exponering för kyla

Avsiktlig exponering för kyla har också fördelar för värmechockproteiner. En studie om köldexponering visade att kalla temperaturer resulterade i vävnadsselektiv introduktion av värmechockproteiner i brun fettvävnad, vilket har betydande metaboliska fördelar.

Detta köldinducerade uttryck av värmechockproteiner har specifika fördelar i och med att det sker en ökad bindning av deras transkriptionsfaktorer till DNA.

Takeaway

Sammanfattningsvis visar sig värmechockproteinerna (HSP) vara en lovande väg i vår strävan att bättre förstå och bekämpa neurodegenerativa sjukdomar.

Dessa stressproteiner, som har till uppgift att återveckla denaturerade proteiner och upprätthålla cellulär jämvikt, erbjuder potentiella genombrott i utvecklingen av behandlingar.

I takt med att vi nystar upp den intrikata biologiska väven kan en inriktning på värmechockproteiner vara nyckeln till att hantera komplexiteten i neurodegenerativa sjukdomar, vilket ger hopp om förbättrade behandlingar och en ljusare framtid.

Referenser

Bakteriella Sigma-faktorer och Anti-Sigma-faktorer: Struktur, funktion och distribution - PMC.

Carcinogenes - Wikipedia

Karakterisering och reglering av kylinducerat uttryck av värmechockprotein i brun fettvävnad hos mus

Protokoll för avsiktlig värmeexponering för hälsa och prestation - Huberman Lab

Extracellulära värmechockproteiner och cancer: Nya perspektiv - PMC

Värmestress och kardiovaskulära, hormonella och värmechockproteiner hos människor | Journal of Athletic Training

Värmechockprotein - en översikt | ScienceDirect Topics

Heat-shock proteiner: chaperoning DNA-reparation | Oncogene.

Värmechockproteiner: ett terapeutiskt mål som är värt att överväga - PMC.

Värmechockproteiner: En genomgång av molekylära chaperoner - ScienceDirect

Heat shock-protein - Wikipedia

Ökad eHSP70-till-iHSP70-kvot hos postmenopausala kvinnor med diabetes och prediabetes: en biomarkör för kardiometabolisk risk | SpringerLink

Ökade HSP70-nivåer i serum är förknippade med varaktigheten av diabetes - PMC

RNA-termometer - Wikipedia

Små värmechockproteiner är nödvändiga för hjärtmigration och lateralitetsbestämning hos zebrafiskar - PMC

Stressproteiner (värmechockproteiner) | Cirkulationsforskning

Transkription (biologi) - Wikipedia

Ansvarsfriskrivning

Innehållet i denna artikel tillhandahålls endast i informationssyfte och är inte avsett att ersätta professionell medicinsk rådgivning, diagnos eller behandling. Det är alltid rekommenderat att rådgöra med en kvalificerad vårdgivare innan du gör några hälsorelaterade förändringar eller om du har några frågor eller funderingar kring din hälsa. Anahana ansvarar inte för eventuella fel, utelämnanden eller konsekvenser som kan uppstå vid användning av den information som tillhandahålls.