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揭开热休克蛋白的神秘面纱：了解这些分子伴侣在细胞健康、应激反应中的重要作用，以及它们对各种疾病的潜在影响。
主要收获
- 定义：热休克蛋白（HSPs）是一种应激蛋白，通过保护细胞免受热和毒素等应激，帮助细胞存活。
- 功能：HSP 在内质网中协助蛋白质折叠，对细胞修复至关重要。
- 类型其他热休克蛋白具有各种功能，包括在免疫反应中协助抗原递呈细胞。
- 健康益处：热休克蛋白通过热休克转录反应与长寿和疾病保护有关。
- 激活：运动和桑拿等活动会刺激这些蛋白质的产生。
- 研究：研究重点是它们在治疗神经退行性疾病和癌症方面的作用。
什么是热休克蛋白？
热休克蛋白（HSP）是一组几乎存在于所有生物体（从细菌到人类）中的蛋白质。这一事实表明，这些蛋白质很早就已经进化，并在大多数生物体内发挥着重要作用。
它们是在细胞暴露于应激条件下产生的。这些应激条件主要被理解为热休克。
不过，我们知道，热休克蛋白也会在暴露于寒冷和紫外线以及伤口愈合或组织重塑时产生。
热休克蛋白按分子量、结构和功能分为五大类：HSP100、90、70、60 和小热休克蛋白（sHsp）。每个数字指的是蛋白质各自的重量（千道尔顿）。
小蛋白泛素的体积很小，只有 8 千道尔顿，具有热休克蛋白的特征，可将蛋白质降解。
一种热休克蛋白有一个大约 80 个氨基酸的α-结晶素结构域。人们发现，热休克蛋白可作为低分子量的伴侣蛋白，帮助调节细胞骨架的组装，并与肌纤维相关联。
较常见的应激蛋白可使热休克蛋白细胞中的热休克蛋白水平升高，但它们也可在未暴露于应激的细胞中以中低水平存在，这表明它们在正常细胞中发挥作用。
在大多数哺乳动物中，Hsp90 和 Hsp60 在正常温度下大量存在，而热休克蛋白 70（Hsp70）几乎检测不到，但在压力下会进一步被诱导。
例如，在大肠杆菌中，在正常温度下，Hsp6p 和 Hsp70 占细胞总蛋白质的 1.5%，但在热休克后却增加了 30%。这种 HSP 已被证明能增强细胞内细胞粘附分子和血管细胞粘附分子的表达。
某些热休克蛋白具有伴侣功能，可在新蛋白质生成时稳定它们，确保它们能正确折叠或重新折叠因热应力而受损的蛋白质。这一过程受转录调控，即一段 DNA 被复制成 RNA。
热休克蛋白是一种上调蛋白，在受到外界刺激后，细胞会显著增加 RNA 或蛋白质等细胞成分的数量。
这种上调对热休克反应至关重要，是由称为热休克因子（HSF）的转录因子诱导的。
发现
热休克蛋白是意大利遗传学家费鲁齐奥-里托萨（Ferruccio Ritossa）于 1962 年首次意外发现的。
热休克蛋白之所以被称为热休克蛋白，是因为在里托萨研究的果蝇中，热休克后合成的热休克蛋白增多。
他注意到，热和新陈代谢解偶联剂 2,4-二硝基苯酚会导致热休克果蝇的染色体出现一种特殊的 "膨化 "现象。
这种 "膨化 "表达了热休克蛋白，也称为应激蛋白。1974 年，阿尔弗雷德-蒂西尔斯、赫歇尔-米切尔和厄休拉-特雷西发现，热休克会促进某种数量较少的蛋白质的产生，并抑制大量蛋白质的产生。
这一发现启动了对这些关于热休克诱导及其作用的生化发现的大量研究。
热休克蛋白的功能
热休克蛋白有几种不同的作用。其中有五种重要作用值得了解：应激时的上调、作为伴侣的作用、蛋白质的管理、心血管健康和免疫。
应激时的上调
大量高热休克蛋白（也称为应激蛋白）的产生是由环境和新陈代谢等应激因素引发的：
- 感染
- 炎症
- 运动
- 紫外线
- 饥饿
- 缺氧或缺水（缺氧）
- 植物缺氮
- 接触乙醇、砷、微量金属、乙醇、尼古丁等有害物质
- 手术应激和病毒制剂
环境胁迫期间热休克蛋白的上调是胁迫反应的一部分。
在这些环境胁迫下，外膜蛋白无法折叠并正确装入外膜，因此会积聚在质粒周围的空间，外膜蛋白会被内膜蛋白酶检测到，内膜蛋白酶会将信号穿过膜传递给 sigmaE 转录因子。
西格玛因子是 RNA 聚合酶的亚基，在转录起始过程中起着关键作用，有助于 RNA 合成的最初步骤。
然而，一些研究人员发现，当受损或异常蛋白质增加时，热休克蛋白也会被招募。
某些细菌的热休克蛋白是通过一种涉及 RNA 温度计的机制进行这种上调的。这些 RNA 温度计在热休克和冷休克反应期间调节基因表达。
研究人员的一项重要发现是，当对果蝇进行 "轻度热休克预处理 "时，会诱导热休克基因的表达，主要影响信使核糖核酸的翻译，而不是核糖核酸的转录。
这一过程大大提高了果蝇在较高温度热休克后的存活率。
与此相反，果蝇在受到长时间冷暴露而不是热休克时，也会合成热休克蛋白。
这一结果意义重大，因为它表明，当果蝇受到轻度热休克预处理后，在接下来受到热休克和暴露于寒冷环境时，它们在防止损伤和死亡方面会相继受益。
分子伴侣的作用
某些热休克蛋白还充当细胞内其他蛋白质的分子伴侣，在蛋白质折叠之间的相互作用、确保适当的蛋白质构象和防止蛋白质聚集方面发挥核心作用。
热休克蛋白可稳定折叠错误的蛋白质，并帮助蛋白质跨细胞膜运输。
由于热休克蛋白的分子伴侣作用对维持蛋白质至关重要，因此几乎所有生物体中都存在低水平的热休克蛋白。
管理
当热休克蛋白没有暴露在环境压力下时，它们就会充当 "监视器"，监视细胞中的蛋白质。
监控过程是细胞修复系统的一部分，称为细胞应激反应或热休克反应；它包括将旧的蛋白质运送到细胞的蛋白酶体，并帮助新合成的蛋白质正确折叠。
与其他蛋白质相比，热休克蛋白似乎更容易自我降解，因为它们具有蛋白水解作用，即在氧化应激、蛋白水解侵袭或炎症过程中将蛋白质分解成多肽或氨基酸。
心血管
热休克蛋白在心血管中发挥着重要作用，其中 Hsp90、Hsp84、Hsp70、Hsp27、Hsp20 和 ɑB 结晶蛋白都在心血管中发挥着重要作用。
这些作用包括结合内皮一氧化氮合酶和鸟苷酸环化酶，它们参与血管松弛、管理氧化应激和生理因素以及调节心脏的形态发生。HSPs 还在以下方面发挥作用
- 形成平滑肌表型（呼吸系统、泌尿系统、消化系统和生殖系统的肌肉类型）
- 防止血小板聚集
- 心肌细胞功能
- 防止缺血性损伤后的细胞凋亡
- 骨骼肌功能
- 肌肉胰岛素反应
热休克蛋白也可能成为潜在的治疗目标，以加强血管防御功能，延缓或避免心血管疾病--动脉粥样硬化引起的临床并发症。
免疫
热休克蛋白在免疫中发挥作用，因为它们能与整个蛋白质和肽结合。不过，这种相互作用很少见，主要是 Hsp70、Hsp90 和 gp96 及其肽结合位点具有这种能力。
此外，热休克蛋白还能刺激免疫受体，并在正确折叠参与促炎信号通路的蛋白质方面发挥作用。
医学意义
热休克因子 1（HSF-1）
HSF-1 是一种转录因子，在维持和上调 Hsp70 表达方面发挥作用，研究人员发现它是一种多方面的致癌调节因子。癌变是正常细胞转变为癌细胞的过程。
在一项关于 HSF-1 基因敲除小鼠的研究中，研究人员在小鼠身上涂抹了一种局部诱变剂（一种能永久性破坏遗传物质的化学制剂）DMBA，结果发现 HSF-1 小鼠的皮肤肿瘤发病率有所下降。
此外，研究还发现，通过 RNA aptamer 抑制 HSF-1 可以减弱有丝分裂信号，并启动癌细胞凋亡程序。
糖尿病
糖尿病是一种免疫性疾病，通常因缺乏胰岛素而导致葡萄糖过多（高血糖）。新的研究表明，Hsp70、Hsp60 与糖尿病之间存在关联。
一些研究表明，eHsp70 和 iHsp70 的比例会影响糖尿病，这表明 eHsp70 和 iHsp70 是反映患者血糖和炎症状况的生物标志物。
此外，一项研究观察了糖尿病患者与对照组患者（无糖尿病）血清中的 Hsp70，结果发现，糖尿病患者的 Hsp70 水平明显高于对照组患者，糖尿病病程超过 5 年的患者的 Hsp70 水平甚至高于新诊断的患者。
这一发现表明，血清中的 Hsp70 水平表明糖尿病患者的代谢紊乱。
癌症
热休克蛋白有可能在癌症的鉴定中发挥关键作用。细胞外热休克蛋白的高表达表明肿瘤细胞具有高度侵袭性。
此外，它还与细胞增殖、癌症分期和不良临床结果相关，这表明热休克蛋白表达在癌症诊断过程中的潜在用途。肿瘤学家甚至已经开始使用热休克蛋白来诊断口腔癌。
点免疫测定和酶联免疫吸附等技术已显示出在癌症诊断中的潜力。研究人员发现，热休克蛋白特异性噬菌体抗体有利于试管（体外）癌症诊断。
研究还表明，热休克蛋白与癌症的适应性（如抗药性、肿瘤细胞的生成和寿命）相互影响。与癌症相关的 microRNA 的上调和下调被称为 oncomirs。
Hsp90 是癌症诊断、预后和治疗中较有希望的候选蛋白之一，Hsp70、Hsp60 和小 HSP 也被证明对治疗有潜在的益处：
- 神经退行性疾病
- 缺血
- 细胞死亡
- 自身免疫
- 移植排斥
- 其他危重疾病
制药应用
癌症疫苗
热休克蛋白是一种高效的免疫佐剂，可增强疫苗的免疫反应。
此外，一些研究表明，热休克蛋白可能参与结合死亡细胞和恶性细胞（如癌细胞）的蛋白质片段，并将它们带到免疫系统中进行对抗。
研究还发现，热休克蛋白还能影响癌细胞形成或癌变的信号通路。最终，热休克蛋白有可能提高疫苗的抗癌效果。从肿瘤细胞中分离出的热休克蛋白可作为抗肿瘤疫苗。
由于肿瘤细胞处于持续应激状态，需要处理大量突变的癌基因或致癌基因，因此它们会在肿瘤细胞内产生大量的热休克蛋白。
当从肿瘤中分离出来时，这些特殊的热休克蛋白有一个肽曲库，可以作为它们来自肿瘤细胞的地图或指纹。
这些热休克蛋白有可能被应用回患者体内，帮助对抗肿瘤，从而达到消退肿瘤的目的。
抗癌疗法
热休克蛋白在癌细胞内大量表达。它们对癌细胞的存活至关重要，甚至会促进更多的侵袭性细胞或肿瘤转移的形成。
因此，Hsp90 等热休克蛋白的小分子抑制剂有可能成为一种抗癌疗法。研究人员正在研究这些潜在的疗法。不过，临床试验尚未通过。
自身免疫治疗
热休克蛋白可作为损伤相关分子模式，即细胞中的分子，这些分子是先天性免疫反应的一部分，从因创伤或感染而死亡的细胞中释放出来。因此，热休克蛋白可在细胞外促进某些自身免疫性疾病的发生。
不过，研究发现，热休克蛋白可用于自身免疫性疾病患者，诱导免疫耐受，帮助治疗这些疾病。
Hsp90 抑制剂也有治疗自身免疫性疾病的潜力，因为它能正确折叠促炎蛋白。类风湿性关节炎和 1 型糖尿病等疾病可以通过自身免疫疗法得到治疗。
家庭应用
热暴露
有意识地进行热暴露，尤其是使用桑拿浴，可在保持良好健康状况方面发挥有益作用，其益处包括心血管健康和释放生长激素。
每周蒸 2-3 次桑拿，最多 7 次，每次 5-20 分钟，温度约为 80-100℃ （176-212℉），可有益于心血管健康，通过释放达诺啡和内啡肽改善情绪，并改善应激反应。
热暴露是一种荷尔蒙发生作用，是对身体的一种温和、可承受的压力，会导致积极的适应。
使用桑拿浴可以降低皮质醇或压力水平，促进 DNA 修复和长寿途径的激活，增加热休克蛋白。
使用桑拿浴时在体内产生的热应力会上调细胞内的重休克蛋白，防止蛋白质聚集，帮助运输修复蛋白，增强免疫系统。
热应激对所有人的整体健康都大有裨益。研究表明，对于那些因年龄、受伤和/或慢性疾病而无法进行建议运动的人来说，及时的热应激可能会带来更多运动中常见的益处。
冷暴露
故意暴露在寒冷环境中对热休克蛋白也有好处。一项关于暴露在寒冷环境中的研究发现，低温会导致棕色脂肪组织中的热休克蛋白具有组织选择性，这对新陈代谢大有裨益。
这种由低温诱导的热休克蛋白表达具有特殊的益处，因为其转录因子与 DNA 的结合会增强。
启示
总之，热休克蛋白（HSPs）的世界被证明是我们更好地了解和对抗神经退行性疾病的一个前景广阔的途径。
这些应激蛋白负责重新折叠变性蛋白质并维持细胞平衡，为开发疗法提供了潜在的突破口。
当我们揭开错综复杂的生物学网络时，靶向热休克蛋白可能是解决复杂的神经退行性疾病的关键，为改善治疗和创造更光明的未来带来希望。
参考文献
细菌西格玛因子和反西格玛因子：结构、功能和分布 - PMC.
热休克蛋白--概述 | ScienceDirect Topics
糖尿病前期和糖尿病绝经后妇女 eHSP70 与 iHSP70 比率的增加：心脏代谢风险的生物标志物 | SpringerLink
小热休克蛋白是斑马鱼心脏迁移和侧位决定的必要条件 - PMC
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By: Clint Johnson
Clint is the driving force and founder of Anahana. Clint teaches Yoga, Pilates, mindful breathing, and meditation, catering to a global community of students and teachers.