Varmesjokkproteiner

Varmesjokkproteiner avslørt: Lær om disse molekylære chaperonenes viktige rolle i cellenes helse, stressrespons og deres potensielle betydning for ulike medisinske tilstander.

Det viktigste å ta med seg

• Definisjon: Varmesjokkproteiner (HSP) er stressproteiner som bidrar til cellenes overlevelse ved å beskytte dem mot stress, for eksempel varme og giftstoffer.
• Funksjon: HSP hjelper til med proteinfolding i det endoplasmatiske retikulum og er avgjørende for cellereparasjon.
• Ulike typer: Andre varmesjokkproteiner har ulike funksjoner, blant annet å hjelpe antigenpresenterende celler i immunresponsen.
• Helsefordeler: HSP er knyttet til lang levetid og sykdomsbeskyttelse gjennom transkripsjonsresponsen til varmesjokkproteiner.
• Aktivering: Aktiviteter som trening og badstubruk stimulerer produksjonen av disse proteinene.
• Forskning: Studier fokuserer på deres rolle i behandling av nevrodegenerative sykdommer og kreft.

Hva er varmesjokkproteiner?

Varmesjokkproteiner (HSP) er en gruppe proteiner som finnes i nesten alle levende organismer, fra bakterier til mennesker. Dette faktum tyder på at disse proteinene har utviklet seg tidlig og spiller en viktig rolle i de fleste levende vesener.

De produseres som respons på at cellene utsettes for stressende forhold. Disse stressende forholdene har først og fremst blitt forstått som varmesjokk.

Vi vet imidlertid at varmesjokkproteiner også produseres under eksponering for kulde og UV-lys, og når et sår gror eller når vev remodelleres.

Varmesjokkproteiner deles inn etter molekylvekt, struktur og funksjon i fem hovedfamilier; HSP100, 90, 70, 60 og små varmesjokkproteiner (sHsp). Hvert tall refererer til proteinets respektive vekt i kilodalton.

Det lille proteinet ubiquitin er lite, åtte kilodalton, og har varmesjokkproteinegenskaper som markerer proteiner for nedbrytning.

Et sHsp har et alfa-krystallindomene på rundt 80 aminosyrer. sHsp har vist seg å fungere som chaperoner med lav molekylvekt, bidrar til å regulere cytoskjelettets oppbygging og er assosiert med myofibriller.

De vanligste stressproteinene kan øke til høye nivåer i celler med varmesjokkproteiner, men de kan også finnes i lave til moderate nivåer i celler som ikke har vært utsatt for stress, noe som viser at de spiller en rolle i normale celler.

Hos de fleste pattedyr er Hsp90 og Hsp60 tallrike ved normale temperaturer, mens varmesjokkprotein 70 (Hsp70) knapt kan påvises, men induseres ytterligere ved stress.

I Escherichia coli, for eksempel, utgjør Hsp6p og Hsp70 1,5 % av det totale celleproteinet ved normale temperaturer, men utgjør 30 % etter varmesjokk. Denne typen HSP har vist seg å øke uttrykket av intracellulære celleadhesjonsmolekyler og vaskulære celleadhesjonsmolekyler.

Visse varmesjokkproteiner fungerer som chaperoner ved å stabilisere nye proteiner etter hvert som de dannes, ved å sørge for at de folder eller folder om proteiner som er skadet av varmestress. Denne prosessen er transkripsjonelt regulert, der et segment av DNA kopieres til RNA.

Varmesjokkproteiner oppreguleres, en prosess der cellen dramatisk øker mengden av en cellulær komponent, som RNA eller protein, etter å ha blitt utsatt for en ytre stimulus.

Denne oppreguleringen er avgjørende for varmesjokkresponsen og induseres av transkripsjonsfaktorer som kalles varmesjokkfaktorer (HSF).

Oppdagelse

Varmesjokkproteiner ble først oppdaget ved en tilfeldighet i 1962 av den italienske genetikeren Ferruccio Ritossa.

De ble kalt varmesjokkproteiner på grunn av den økte syntesen av dem etter varmesjokk hos bananfluene som Ritossa studerte.

Han oppdaget at varme og stoffskiftehemmeren 2,4-dinitrofenol førte til et spesielt mønster av "puffing" i kromosomene hos bananfluene som led av varmesjokk.

Denne puffingen uttrykte varmesjokkproteiner, også kalt stressproteiner. I 1974 oppdaget Alfred Tissieres, Herschel Mitchell og Ursula Tracy at varmesjokk stimulerer produksjonen av et visst mindre antall proteiner og undertrykker produksjonen av en større mengde proteiner.

Dette funnet ble startskuddet for et større antall studier av disse biokjemiske funnene om induksjon av varmesjokk og dets rolle.

Varmesjokkproteiners funksjon

Varmesjokkproteiner har flere ulike roller. Fem viktige roller er viktige å forstå - oppregulering ved stress, rollen som chaperon, håndtering av proteiner, kardiovaskulær helse og immunitet.

Oppregulering ved stress

Produksjonen av store mengder varmesjokkproteiner, også kjent som stressproteiner, utløses av miljømessige og metabolske påkjenninger som f.eks:

• Infeksjon
• Betennelse
• Fysisk aktivitet
• UV-lys
• sult
• Mangel på oksygen eller vann (hypoksi)
• Nitrogenmangel i planter
• Eksponering for skadelige stoffer som etanol, arsenikk, spormetaller, etanol, nikotin
• Kirurgisk stress og virale agenser

Denne oppreguleringen av varmesjokkproteiner under miljøstress er en del av stressresponsen.

Under disse miljøpåkjenningene kan ikke proteiner fra den ytre membranen foldes og passe riktig inn i den ytre membranen, og derfor akkumuleres de i det periplasmatiske rommet, der de ytre membranproteinene oppdages av en protease i den indre membranen, som sender signalet gjennom membranen til transkripsjonsfaktoren sigmaE.

Sigma-faktorer er underenheter av RNA-polymerase som har kritiske roller i transkripsjonsinitieringen, som hjelper til med de innledende trinnene i RNA-syntesen.

Noen forskere har imidlertid funnet ut at varmesjokkproteiner rekrutteres når det er en økning i skadede eller unormale proteiner.

Visse bakterielle varmesjokkproteiner gjennomgår denne oppreguleringsprosessen ved å rekruttere en mekanisme som involverer RNA-termometre. Disse RNA-termometrene regulerer genuttrykket under varmesjokk- og kuldesjokkresponser.

En viktig oppdagelse ble gjort av forskere som fant ut at når fruktfluer ble utsatt for en "mild varmesjokkforbehandling", induserte det uttrykk av varmesjokkgener, noe som hovedsakelig påvirket translasjonen av messenger-RNA og ikke transkripsjonen av RNA.

Denne prosessen forbedret overlevelsen deres betydelig etter et varmesjokk ved høyere temperaturer.

I motsatt retning ble det også syntetisert varmesjokkproteiner i bananfluer når de ble utsatt for langvarig kuldeeksponering i stedet for varmesjokk.

Dette resultatet er viktig fordi det viser at når fluene utsettes for et mildt varmesjokk i forkant, er det en fordel å forebygge skader og død når de utsettes for et påfølgende varmesjokk og kuldeeksponering.

Rollen som molekylære chaperoner

Visse varmesjokkproteiner fungerer også som intracellulære molekylære chaperoner for andre proteiner, og spiller en sentral rolle i samspillet mellom proteinfolding, sikrer riktig proteinkonformasjon og forhindrer proteinaggregering.

Varmesjokkproteiner fungerer som stabilisatorer ved utfolding av feilfoldede proteiner og bidrar til å transportere proteiner over cellemembraner.

Siden denne rollen som molekylær chaperon er avgjørende for å opprettholde proteiner, finnes varmesjokkproteiner i lave nivåer i nesten alle organismer.

Håndtering

Når varmesjokkproteiner ikke utsettes for miljøstressfaktorer, fungerer de som "overvåkere" ved å overvåke proteinene i cellene.

Overvåkingsprosessen er en del av cellens reparasjonssystem, kalt den cellulære stressresponsen eller varmesjokkresponsen. Den består i å transportere gamle proteiner til cellens proteasom og hjelpe nysyntetiserte proteiner med å folde seg riktig.

Varmesjokkproteiner ser ut til å være mer utsatt for selvnedbrytning sammenlignet med andre proteiner på grunn av deres proteolytiske virkning, som er nedbrytningen av proteiner til polypeptider eller aminosyrer under oksidativt stress, proteolytisk aggresjon eller betennelse.

Kardiovaskulær

Varmesjokkproteiner spiller en viktig rolle i hjerte- og karsystemet. Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 og ɑB-krystallin spiller alle en viktig rolle i hjerte- og karsystemet.

Disse rollene omfatter binding av endotelial nitrogenoksidsyntase og guanylatsyklase, som er involvert i vaskulær avspenning, håndtering av oksidativt stress og fysiologiske faktorer og regulering av hjertemorfogenesen. HSP spiller også en rolle i:

• Utvikling av fenotypen til glatt muskulatur (muskeltyper i luftveiene, urinveiene, mage-tarmkanalen og reproduksjonssystemet)
• Forhindrer blodplateaggregering
• Hjertets myocyttfunksjon
• Forebygging av apoptose etter iskemisk skade
• Skjelettmuskelfunksjon
• Insulinrespons i muskulaturen

Varmesjokkproteiner kan også være potensielle terapeutiske mål for å styrke det vaskulære forsvaret og forsinke eller unngå kliniske komplikasjoner som følge av aterotrombose - en hjerte- og karsykdom.

Immunitet

Varmesjokkproteiner spiller en rolle i immunforsvaret fordi de binder seg til hele proteiner og peptider. Denne interaksjonen er imidlertid sjelden, og det er hovedsakelig Hsp70, Hsp90 og gp96 og deres peptidbindingssteder som har denne evnen.

I tillegg stimulerer varmesjokkproteiner immunreseptorene og deres rolle i korrekt folding av proteiner som er involvert i de proinflammatoriske signalveiene.

Medisinsk betydning

Varmesjokkfaktor 1 (HSF-1)

HSF-1 er en transkripsjonsfaktor som spiller en rolle i opprettholdelsen og oppreguleringen av Hsp70-ekspresjonen, som forskere har oppdaget at er en mangesidig modifikator av karsinogenese. Karsinogenese er prosessen der normale celler omdannes til kreftceller.

I en studie av HSF-1-knockoutmus der forskerne påførte et topisk mutagen (et kjemisk middel som skader arvestoffet permanent) av DMBA, hadde HSF-1-musene en redusert forekomst av hudsvulster.

I tillegg har det vist seg at HSF-1-inhibering ved hjelp av en RNA-aptamer demper mitogen signalering og starter apoptose, programmet for celledød i kreftceller.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus er en immunsykdom med for høyt blodsukker (hyperglykemi), vanligvis forårsaket av insulinmangel. Ny forskning tyder på en sammenheng mellom Hsp70, Hsp60 og diabetes mellitus.

Noen undersøkelser viser at forholdet mellom eHsp70 og iHsp70 kan påvirke diabetes mellitus, noe som indikerer at eHsp70 og iHsp70 er biomarkører for pasienters glykemiske og inflammatoriske status.

I en studie så man på Hsp70 i blodserum hos pasienter med diabetes sammenlignet med kontrollpasienter (ingen diabetes), og fant at pasienter med diabetes hadde betydelig høyere nivåer av Hsp70, og at nivåene var enda høyere hos pasienter som hadde hatt diabetes i mer enn fem år enn hos pasienter som nylig hadde fått diagnosen.

Dette funnet tyder på at nivåene av Hsp70 i blodserum indikerer metabolske forstyrrelser i løpet av diabetesforløpet.

Kreft

Varmesjokkproteiner har potensial til å spille en avgjørende rolle når det gjelder identifisering av kreft. Høyt uttrykk av ekstracellulære varmesjokkproteiner har vist seg å indikere svært aggressive tumorceller.

Det korrelerer også med celleproliferasjon, kreftstadium og dårlige kliniske resultater, noe som indikerer den potensielle bruken av uttrykk av varmesjokkproteiner i prosessen med å stille en kreftdiagnose. Onkologer har til og med begynt å bruke varmesjokkproteiner til å diagnostisere kreft i munnhulen.

Teknikker som dot immunoassay og ELISA har vist seg å ha potensial i kreftdiagnosen. Forskere har funnet ut at HSP-spesifikke fagantistoffer er fordelaktige i prøverørsdiagnostikk (in vitro) av kreft.

Varmesjokkproteiner har også vist seg å ha betydning for krefttilpasninger som legemiddelresistens, tumorcelleproduksjon og levetid. Opp- og nedregulering av mikroRNA som er forbundet med kreft, kalles oncomirs.

Hsp90 er en av de mer lovende kandidatene for diagnose, prognose og behandling av kreft, og Hsp70, Hsp60 og små HSP har vist seg å ha potensielle fordeler for behandling:

• Nevrodegenerative sykdommer
• iskemi
• Celledød
• Autoimmunitet
• Avstøtning av transplantater
• Andre kritiske sykdommer

Farmasøytiske anvendelser

Vaksiner mot kreft

Varmesjokkproteiner fungerer effektivt som immunologiske adjuvanser, noe som kan øke immunresponsen mot en vaksine.

I tillegg tyder noen studier på at varmesjokkproteiner kan være involvert i å binde proteinfragmenter fra døde og ondartede celler, for eksempel kreftceller, og bringe dem til immunforsvaret for å bekjempe dem.

Varmesjokkproteiner har også vist seg å påvirke signalveiene som er en del av dannelsen av kreftceller eller karsinogenese. Til syvende og sist kan varmesjokkproteiner potensielt øke effektiviteten av vaksiner mot kreft. Isolerte varmesjokkproteiner fra tumorceller kan fungere som en antitumor-vaksine.

Siden tumorceller er under kontinuerlig stress og må chaperone et stort antall muterte onkogener eller kreftfremkallende gener, skaper de en eksepsjonell mengde varmesjokkproteiner i tumorcellene.

Når disse spesielle varmesjokkproteinene isoleres fra svulsten, har de et peptidrepertoar som fungerer som et kart eller fingeravtrykk av tumorcellene de kommer fra.

Disse varmesjokkproteinene kan potensielt brukes tilbake til pasienten for å bidra til å bekjempe svulsten med sikte på å få den til å gå tilbake.

Terapeutiske midler mot kreft

Varmesjokkproteiner uttrykkes i stor grad intracellulært i kreftceller. De er avgjørende for kreftcellenes overlevelse, og bidrar til og med til at kreftcellene blir mer invasive eller danner metastaser.

Derfor har småmolekylære hemmere av varmesjokkproteiner som Hsp90 potensial til å kunne brukes i kreftbehandling. Forskere studerer disse potensielle behandlingsformene. Kliniske studier har imidlertid ennå ikke blitt gjennomført.

Behandling av autoimmunitet

Varmesjokkproteiner kan fungere som skadeassosierte molekylære mønstre, molekyler i celler som er en del av den medfødte immunresponsen som frigjøres fra celler som dør etter traumer eller infeksjoner. Derfor kan varmesjokkproteiner ekstracellulært fremme visse autoimmune sykdommer.

Det har imidlertid vist seg at varmesjokkproteiner kan brukes hos pasienter med autoimmune sykdommer for å indusere immuntoleranse og bidra til å behandle disse sykdommene.

Hsp90-hemmere har også potensial til å behandle autoimmune sykdommer, ettersom de bidrar til korrekt folding av proinflammatoriske proteiner. Sykdommer som revmatoid artritt og type 1-diabetes kan behandles ved hjelp av autoimmunitetsbehandlinger.

Anvendelser i hjemmet

Varmeeksponering

Bevisst varmeeksponering, spesielt bruk av badstue, kan spille en gunstig rolle i å opprettholde god helse og har fordeler som spenner fra kardiovaskulær helse til frigjøring av veksthormoner.

Badstue brukt 2-3 ganger per uke, opptil 7 ganger per uke fra 5-20 minutter per økt på rundt 80-100 ℃ (176-212 ℉) kan være gunstig for kardiovaskulær helse, forbedre humøret ved å frigjøre dynorfiner og endorfiner og forbedre stressresponser.

Varmeeksponering er en form for hormese, et mildt, tolerabelt stress på kroppen som resulterer i en positiv tilpasning.

Bruk av badstue kan redusere kortisol- eller stressnivået og fremme aktivering av DNA-reparasjons- og levetidsveier, noe som øker forekomsten av varmesjokkproteiner.

Det termiske stresset som skapes i kroppen ved bruk av badstue, oppregulerer tunge sjokkproteiner intracellulært, forhindrer proteinaggregering, bidrar til å transportere reparasjonsproteiner og styrker immunforsvaret.

Varmestress har store fordeler for den generelle helsen til alle mennesker. Studier viser at rettidig varmestress kan gi fordeler som er mer typiske for trening for dem som ikke er i stand til å trene i det omfanget som anbefales på grunn av alder, skade og/eller kronisk sykdom.

Eksponering for kulde

Bevisst kuldeeksponering har også positive effekter på varmesjokkproteiner. En studie av kuldeeksponering viste at kalde temperaturer resulterte i en vevsselektiv innføring av varmesjokkproteiner i brunt fettvev, noe som har betydelige metabolske fordeler.

Denne kuldeinduserte ekspresjonen av varmesjokkproteiner har spesifikke fordeler ved at transkripsjonsfaktorene deres i større grad binder seg til DNA.

Ta med deg videre

Varmesjokkproteinene (HSP) har vist seg å være en lovende vei i vår søken etter å forstå og bekjempe nevrodegenerative sykdommer bedre.

Disse stressproteinene, som har til oppgave å bøye denaturerte proteiner på nytt og opprettholde likevekten i cellene, kan gi potensielle gjennombrudd i utviklingen av nye behandlingsformer.

Etter hvert som vi får oversikt over det intrikate biologiske nettverket, kan målretting mot varmesjokkproteiner være nøkkelen til å løse kompleksiteten ved nevrodegenerative sykdommer, noe som gir håp om bedre behandlinger og en lysere fremtid.

Referanser

Bakterielle Sigma-faktorer og Anti-Sigma-faktorer: Struktur, funksjon og distribusjon - PMC.

Karsinogenese - Wikipedia

Karakterisering og regulering av kuldeindusert uttrykk av varmesjokkproteiner i brunt fettvev hos mus

Protokoller for bevisst varmeeksponering for helse og ytelse - Huberman Lab

Ekstracellulære varmesjokkproteiner og kreft: Nye perspektiver - PMC

Varmestress og kardiovaskulære, hormonelle og varmesjokkproteiner hos mennesker | Journal of Athletic Training

Varmesjokkproteiner - en oversikt | ScienceDirect Topics

Varmesjokkproteiner: chaperoning av DNA-reparasjon | Oncogene.

Varmesjokkproteiner: et terapeutisk mål verdt å vurdere - PMC.

Varmesjokkproteiner: En gjennomgang av de molekylære chaperonene - ScienceDirect

Varmesjokkprotein - Wikipedia

Økt eHSP70-til-iHSP70-forhold hos prediabetiske og diabetiske postmenopausale kvinner: en biomarkør for kardiometabolsk risiko | SpringerLink

Økte HSP70-nivåer i serum er assosiert med varigheten av diabetes - PMC

RNA-termometer - Wikipedia

Små varmesjokkproteiner er nødvendige for hjertemigrasjon og lateralitetsbestemmelse hos sebrafisk - PMC

Stressproteiner (varmesjokkproteiner) | Sirkulasjonsforskning

Transkripsjon (biologi) - Wikipedia

Ansvarsfraskrivelse

Innholdet i denne artikkelen er kun ment som informasjon, og er ikke ment å erstatte profesjonell medisinsk rådgivning, diagnose eller behandling. Det anbefales alltid å rådføre seg med kvalifisert helsepersonell før du foretar helserelaterte endringer, eller hvis du har spørsmål eller bekymringer om helsen din. Anahana er ikke ansvarlig for eventuelle feil, utelatelser eller konsekvenser som kan oppstå ved bruk av informasjonen som er gitt.