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ヒートショック・プロテイン細胞の健康、ストレス応答におけるこれらの分子シャペロンの重要な役割と、様々な病状への潜在的な影響について学ぶ。
キーポイント
- 定義熱ショックタンパク質（HSP）は、熱や毒素などのストレスから細胞を保護し、細胞の生存を助けるストレスタンパク質である。
- 機能HSPは小胞体内でタンパク質のフォールディングを補助し、細胞の修復に重要である。
- 種類その他のヒートショックタンパク質には、免疫応答における抗原提示細胞の補助など、様々な機能がある。
- 健康効果：HSPは、熱ショック転写反応を通して、長寿と疾病予防に関係している。
- 活性化：運動やサウナなどの活動は、これらのタンパク質の産生を刺激する。
- 研究：神経変性疾患や癌の治療におけるHSPの役割について研究が進められている。
熱ショックタンパク質とは？
ヒートショックタンパク質（HSP）は、バクテリアからヒトに至るまで、ほとんどすべての生物に見られるタンパク質群である。この事実は、これらのタンパク質が早くから進化し、ほとんどの生物において重要な役割を担っていることを示唆している。
HSPは、細胞がストレスフルな条件にさらされたときに生成される。そのストレス条件とは、主にヒートショックである。
それでもなお、熱ショック・タンパク質は寒冷や紫外線にさらされたときや、傷の治癒や組織のリモデリングがあるときにも産生されることがわかっている。
ヒートショックタンパク質は、分子量、構造、機能によって、HSP100、90、70、60、小型ヒートショックタンパク質（sHsp）の5つの大きなファミリーに分けられる。それぞれの数字は、タンパク質の重量（キロダルトン）を示している。
小型タンパク質のユビキチンは8キロダルトンと小さく、熱ショックタンパク質の特徴を持ち、タンパク質を分解するための目印となる。
sHspは約80アミノ酸のα-クリスタリン・ドメインを持つ。sHspは低分子量シャペロンとして働き、細胞骨格の組み立てを制御し、筋原線維に関連することが分かっている。
より一般的なストレスタンパク質は、ヒートショックタンパク質の細胞で高レベルまで増加する可能性があるが、ストレスにさらされていない細胞でも低レベルから中レベルで存在することがあり、正常細胞でも役割を果たしていることを示している。
ほとんどの哺乳類では、Hsp90とHsp60は通常の温度で豊富に存在するが、熱ショックタンパク質70（Hsp70）はほとんど検出されないが、ストレスによってさらに誘導される。
例えば大腸菌では、常温ではHsp6pとHsp70は細胞タンパク質全体の1.5％を占めるが、熱ショック後には30％を占める。この種のHSPは、細胞内細胞接着分子や血管細胞接着分子の発現を増強することが示されている。
ある種のヒートショックタンパク質は、熱ストレスによって損傷を受けたタンパク質を正しく折り畳んだり、リフォールドしたりすることで、新しいタンパク質を安定化させるシャペロンとして機能する。このプロセスは転写制御されており、DNAの断片がRNAにコピーされる。
ヒートショック・タンパク質はアップレギュレートされる。これは、外的刺激を受けた細胞が、RNAやタンパク質のような細胞成分の量を劇的に増加させるプロセスである。
このアップレギュレーションはヒートショック応答にとって極めて重要であり、ヒートショックファクター（HSF）と呼ばれる転写因子によって誘導される。
発見
ヒートショックタンパク質は、1962年にイタリアの遺伝学者フェルッチオ・リトッサによって偶然発見された。
リトッサが研究していたミバエのヒートショック後に合成が増加したことから、ヒートショックタンパク質と呼ばれるようになった。
リトッサは、熱と代謝阻害剤である2,4-ジニトロフェノールによって、ヒートショックを起こしたミバエの染色体に特殊なパターンの「ふくらみ」が生じることに注目した。
このふくらみは、ストレスタンパク質とも呼ばれるヒートショックタンパク質を発現していた。1974年、アルフレッド・ティシエール、ハーシェル・ミッチェル、アーシュラ・トレーシーは、ヒートショックがある少数のタンパク質の産生を促し、大量のタンパク質の産生を抑制することを発見した。
この発見は、ヒートショックの誘導とその役割に関する生化学的知見に関する、より多くの研究を飛躍的に発展させるきっかけとなった。
ヒートショック・プロテインの機能
ヒートショック・タンパク質にはいくつかの異なる役割がある。その中でも重要な5つの役割は、ストレス下での発現調節、シャペロンとしての役割、タンパク質の管理、心臓血管の健康、免疫である。
ストレスにおけるアップレギュレーション
ストレスタンパク質としても知られる高濃度のヒートショックタンパク質の大量産生は、以下のような環境ストレスや代謝ストレスによって引き起こされる：
- 感染
- 炎症
- 運動
- 紫外線
- 飢餓
- 酸素や水の不足（低酸素症）
- 植物の窒素欠乏
- エタノール、ヒ素、微量金属、エタノール、ニコチンなどの有害物質への暴露
- 外科的ストレスおよびウイルス剤
環境ストレス時のこの熱ショックタンパク質のアップレギュレーションは、ストレス応答の一部である。
このような環境ストレスの際、外膜タンパク質は折り畳まれて外膜に正しく収まることができず、そのためペリプラスム空間に蓄積する。そこで外膜タンパク質は内膜プロテアーゼによって検出され、シグマE転写因子に膜を通してシグナルを伝える。
シグマ因子はRNAポリメラーゼのサブユニットで、RNA合成の初期段階で重要な役割を果たす。
しかし、ある研究者たちは、損傷したタンパク質や異常なタンパク質が増加すると、熱ショック・タンパク質がリクルートされることを発見している。
ある種の細菌性ヒートショック・タンパク質は、RNAサーモメーターを含むメカニズムを利用することで、このアップレギュレーション・プロセスを受ける。これらのRNAサーモメーターは、ヒートショックやコールドショック応答時に遺伝子発現を制御する。
重要な発見は、ミバエに「マイルドなヒートショック前処理」を施すと、ヒートショック遺伝子の発現が誘導され、主にメッセンジャーRNAの翻訳に影響を与え、RNAの転写には影響を与えないことを発見した研究者たちによってなされた。
このプロセスは、より高温のヒートショック後の生存率を著しく向上させた。
逆に、ヒートショックではなく、長時間の低温曝露にさらされたミバエでは、ヒートショックタンパク質も合成された。
この結果は、マイルドなヒートショック前処理にさらされた場合、その後のヒートショックや低温暴露にさらされたときの損傷や死亡を防ぐという連続的な利点があることを示しており、重要である。
分子シャペロンとしての役割
ある種の熱ショック・タンパク質は、他のタンパク質の細胞内分子シャペロンとしても働き、タンパク質の折り畳み相互作用において中心的な役割を果たし、タンパク質の適切なコンフォメーションを確保し、タンパク質の凝集を防ぐ。
ヒートショックタンパク質は、ミスフォールディングしたタンパク質のフォールディングを安定化させ、細胞膜を通過するタンパク質の輸送を助ける。
分子シャペロンとしてのこの役割は、タンパク質を維持する上で極めて重要であるため、ヒートショック・タンパク質は、ほとんど全ての生物で低レベルながら見つかっている。
管理
ヒートショック・タンパク質が環境ストレス因子にさらされていないときは、細胞のタンパク質を監視する「モニター」として働く。
この監視プロセスは、細胞ストレス応答またはヒートショック応答と呼ばれる細胞の修復システムの一部であり、古いタンパク質を細胞のプロテアソームに運び、新しく合成されたタンパク質が正しく折り畳まれるのを助けることからなる。
ヒートショックタンパク質は、酸化ストレス、タンパク質分解攻撃、炎症などの際に、タンパク質をポリペプチドまたはアミノ酸に分解するタンパク質分解作用を持つため、他のタンパク質と比較すると、自己分解しやすいようである。
心血管
Hsp90、Hsp84、Hsp70、Hsp27、Hsp20、およびɑBクリスタリンが心臓血管において重要な役割を果たしている。
これらの役割には、血管弛緩に関与する内皮一酸化窒素合成酵素やグアニル酸シクラーゼとの結合、酸化ストレスや生理的因子の管理、心臓の形態形成の制御などが含まれる。HSPはまた次のような役割も果たしている：
- 平滑筋（呼吸器系、泌尿器系、消化器系、生殖器系の筋肉の一種）の表現型の発達
- 血小板凝集の防止
- 心筋細胞機能
- 虚血損傷後のアポトーシス防止
- 骨格筋機能
- 筋インスリン応答
熱ショックタンパク質はまた、血管防御を強化し、アテローム血栓症（心血管系疾患）に起因する臨床的合併症を遅らせる、あるいは回避するための潜在的な治療標的となる可能性がある。
免疫
ヒートショックタンパク質は、全タンパク質やペプチドと結合するため、免疫において役割を果たしている。しかし、この相互作用はまれで、主にHsp70、Hsp90、gp96とそれらのペプチド結合部位にこの能力がある。
さらに、熱ショックタンパク質は免疫受容体を刺激し、炎症性シグナル伝達経路に関与するタンパク質の正しい折り畳みにおいてその役割を果たす。
医学的意義
ヒートショックファクター1 (HSF-1)
HSF-1はHsp70の発現を維持し、アップレギュレートする役割を果たす転写因子であり、研究者らはこの因子が発癌の多面的な修飾因子であることを発見した。発がんとは、正常細胞ががん化することである。
HSF-1ノックアウトマウスにDMBAという突然変異原（遺伝物質を永久的に損傷させる化学物質）を局所投与した研究では、HSF-1マウスは皮膚腫瘍の発生率が減少した。
さらに、RNAアプタマーによるHSF-1阻害は、分裂促進シグナル伝達を減衰させ、がん細胞の細胞死プログラムであるアポトーシスを開始させることが判明している。
糖尿病
糖尿病は、過剰なグルコース（高血糖）を伴う免疫疾患で、通常はインスリン欠乏によって引き起こされる。新しい研究では、Hsp70、Hsp60と糖尿病の相関関係が示唆されている。
eHsp70とiHsp70の比率が糖尿病に影響する可能性を示す研究もあり、eHsp70とiHsp70が患者の血糖値と炎症状態のバイオマーカーであることを示している。
さらに、ある研究では、糖尿病患者と対照患者（糖尿病なし）の血清中のHsp70を比較したところ、糖尿病患者ではHsp70のレベルが有意に高く、糖尿病と診断されたばかりの患者よりも5年以上糖尿病を患っている患者の方がさらに高いことがわかった。
この所見は、血清中のHsp70のレベルが糖尿病の経過における代謝異常を示すことを示唆している。
癌
ヒートショックタンパク質は、癌の同定に関して重要な役割を果たす可能性がある。細胞外熱ショックタンパク質の高発現は、攻撃性の高い腫瘍細胞を示すことが示されている。
また、細胞増殖、癌の病期、臨床転帰の悪さとも相関しており、癌診断の過程で熱ショックタンパク質の発現が利用される可能性を示している。癌専門医は口腔癌の診断に熱ショックタンパク質を使い始めている。
ドットイムノアッセイやELISAなどの技術は、癌診断に可能性を示している。研究者たちは、HSP特異的ファージ抗体が試験管（in-vitro）がん診断に有益であることを明らかにした。
熱ショックタンパク質はまた、薬剤耐性、腫瘍細胞産生、寿命のような癌の適応と相互作用することが示されている。がんに関連するマイクロRNAのアップレギュレーションとダウンレギュレーションはオンコマーと呼ばれる。
Hsp90は癌の診断、予後、治療に有望な候補の1つであり、Hsp70、Hsp60、小型HSPは治療に役立つ可能性が示されている：
- 神経変性疾患
- 虚血
- 細胞死
- 自己免疫
- 移植片拒絶反応
- その他の重篤な疾患
医薬品への応用
癌ワクチン
熱ショック・タンパク質は免疫学的アジュバントとして効率的に作用し、ワクチンに対する免疫反応を高めることができる。
さらに、熱ショック・タンパク質が、がん細胞のような死滅した悪性細胞のタンパク質断片を結合し、免疫系に持ち込んで撃退することに関与している可能性を示唆する研究もある。
また、熱ショック・タンパク質は、がん細胞の形成や発がんに関わるシグナル伝達経路に影響を与えることも分かっている。最終的には、熱ショックタンパク質は癌に対するワクチンの効果を高める可能性がある。腫瘍細胞から単離されたヒートショック・タンパク質は、抗腫瘍ワクチンとして作用する可能性がある。
腫瘍細胞は絶え間ないストレス下にあり、変異した癌遺伝子や癌を引き起こす遺伝子を大量にシャペロンする必要があるため、腫瘍細胞内に非常に多くのヒートショックタンパク質を作り出す。
腫瘍から単離されたこれらの特定の熱ショック・タンパク質は、そのペプチドのレパートリーを持ち、それが腫瘍細胞由来の地図あるいは指紋として機能する。
これらの熱ショック・タンパク質は、腫瘍の退縮を目標に腫瘍と闘うのを助けるために患者に戻すことができる可能性を持っている。
抗がん治療薬
熱ショック・タンパク質は、癌細胞において細胞内に多く発現している。熱ショックタンパク質は癌細胞の生存に重要であり、より浸潤性の高い細胞や腫瘍の転移形成を促進することさえある。
このため、Hsp90のような熱ショックタンパク質の低分子阻害剤は、抗がん剤治療となる可能性を秘めている。研究者たちはこのような治療薬の可能性を研究している。しかし、臨床試験はまだ行われていない。
自己免疫治療
熱ショック・タンパク質は、損傷関連分子パターン（外傷や感染症で死にかけた細胞から放出される自然免疫応答の一部である細胞内の分子）として働くことができる。したがって、ヒートショックタンパク質は特定の自己免疫疾患を細胞外から促進する可能性がある。
しかし、熱ショックタンパク質を自己免疫疾患患者に使用することで、免疫寛容を誘導し、これらの疾患の治療に役立つことが分かっている。
Hsp90阻害剤もまた、炎症性タンパク質の正しいフォールディングに関与することから、自己免疫疾患の治療の可能性を秘めている。関節リウマチや1型糖尿病のような疾患は、自己免疫治療によって治療することができる。
家庭での応用
熱への暴露
意図的な熱への暴露、特にサウナの使用は、健康維持に有益な役割を果たすことができ、心臓血管の健康から成長ホルモンの分泌まで、さまざまな利点がある。
週2～3回、最大週7回、1回あたり5～20分、80～100℃（176～212℉）程度でサウナを利用すると、心臓血管の健康に役立ち、ダイノルフィンとエンドルフィンを分泌して気分を改善し、ストレス反応を改善することができる。
熱への暴露はホルミシスの一種であり、身体に対する穏やかで耐容性のあるストレスが好ましい適応をもたらす。
サウナの利用は、コルチゾールやストレスレベルを低下させ、DNA修復や長寿経路の活性化を促し、ヒートショックプロテインを増加させる。
サウナの利用によって体内に生じる熱ストレスは、細胞内で重ショックタンパク質を増加させ、タンパク質の凝集を防ぎ、修復タンパク質の運搬を助け、免疫システムを強化する。
熱ストレスはすべての人の健康全般に大きな効果をもたらす。研究によると、加齢や怪我、慢性疾患のために推奨される程度の運動ができない人にとって、適時の熱ストレスは、より一般的な運動に見られるような効果をもたらす可能性があります。
寒冷曝露
意図的な寒冷曝露もまた、ヒートショックタンパク質に効果がある。寒冷暴露に関する研究では、褐色脂肪組織に組織選択的にヒートショックタンパク質が導入され、代謝に大きな効果があることがわかった。
この寒冷による熱ショックタンパク質の発現は、DNAへの転写因子の結合が増強されるという特異的な利点がある。
おわりに
結論として、熱ショックタンパク質（HSP）の世界は、神経変性疾患をより深く理解し、それと闘うための我々の探求において、有望な手段であることが証明されつつある。
変性したタンパク質をリフォールディングし、細胞の平衡を保つ役割を担うこれらのストレスタンパク質は、治療法の開発において画期的な進歩をもたらす可能性を秘めている。
複雑な生物学の網の目を解明するにつれ、熱ショックタンパク質を標的とすることが、神経変性疾患の複雑さに対処するカギとなり、治療法の改善と明るい未来への希望をもたらすかもしれない。
参考文献
細菌シグマ因子とアンチシグマ因子：Structure, Function and Distribution - PMC.
マウス褐色脂肪組織における寒冷誘導性ヒートショックタンパク質発現の特性と制御
健康とパフォーマンスのための意図的な熱曝露プロトコル - Huberman Lab
熱ストレスとヒトの心血管、ホルモン、ヒートショックタンパク質｜Journal of Athletic Training
ヒートショックプロテイン-概要｜ScienceDirect Topics
熱ショックタンパク質：シャペロンDNA修復｜Oncogene.
ヒートショックタンパク質：検討に値する治療標的 - PMC.
ヒートショックタンパク質：分子シャペロンの総説 - ScienceDirect
糖尿病前および糖尿病性閉経後女性におけるeHSP70-iHSP70比の増加：心代謝リスクのバイオマーカー｜SpringerLink
血清HSP70レベルの上昇は糖尿病罹病期間と関連する - PMC
ゼブラフィッシュの心臓移動とラテラリティ決定には低分子ヒートショックタンパク質が必要である - PMC
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By: Clint Johnson
Clint is the driving force and founder of Anahana. Clint teaches Yoga, Pilates, mindful breathing, and meditation, catering to a global community of students and teachers.