Hősokkfehérjék leleplezése: Ismerje meg ezeknek a molekuláris gardedámoknak a sejtek egészségében, a stresszválaszban betöltött létfontosságú szerepét, valamint a különböző betegségek lehetséges következményeit.
A hősokkfehérjék (HSP) a fehérjék egy csoportja, amely szinte minden élő szervezetben megtalálható, a baktériumoktól az emberig. Ez a tény arra utal, hogy ezek a fehérjék már korán kifejlődtek, és a legtöbb élőlényben jelentős szerepet játszanak.
A sejtek stresszes körülményeknek való kitettségére válaszul termelődnek. E stresszes körülmények alatt elsősorban a hősokkot értették.
Tudjuk azonban, hogy a hősokkfehérjék hidegnek és UV-fénynek való kitettség, valamint sebgyógyulás vagy szöveti átalakulás során is termelődnek.
A hősokkfehérjéket molekulatömeg, szerkezet és funkció szerint öt fő családba sorolják: HSP100, 90, 70, 60 és kis hősokkfehérjék (sHsp). Az egyes számok a fehérje kilodaltonban kifejezett tömegére utalnak.
Az ubikvitin kis fehérje kis méretű, nyolc kilodalton, és hősokkfehérje tulajdonságokkal rendelkezik, amely a fehérjéket lebontásra jelöli.
Az sHsp nagyjából 80 aminosavból álló alfa-krisztallin doménnel rendelkezik. Az sHsp-ról kiderült, hogy alacsony molekulatömegű chaperonként működik, segít szabályozni a citoszkeleton összeszerelését, és a myofibrillumokhoz kapcsolódik.
A gyakoribb stresszfehérjék magas szintre emelkedhetnek a hősokkfehérje sejtekben, de alacsony vagy mérsékelt szinten létezhetnek olyan sejtekben is, amelyek nem voltak kitéve stressznek, ami azt bizonyítja, hogy szerepet játszanak a normális sejtekben.
A legtöbb emlősben a Hsp90 és a Hsp60 normális hőmérsékleten bőségesen jelen van, a 70-es hősokkfehérje (Hsp70) azonban alig kimutatható, de stressz hatására tovább indukálódik.
Az Escherichia coli-ban például normál hőmérsékleten a Hsp6p és a Hsp70 a teljes sejtfehérje 1,5%-át teszi ki, hősokk után azonban 30%-át. Kimutatták, hogy ez a fajta HSP fokozza az intracelluláris sejtadhéziós molekulák és a vaszkuláris sejtadhéziós molekulák expresszióját.
Bizonyos hősokkfehérjék chaperonként működnek, stabilizálva az új fehérjéket, miközben azok létrejönnek azáltal, hogy biztosítják a hőstressz által károsodott fehérjék helyes össze- vagy visszahajtását. Ez a folyamat transzkripciósan szabályozott, amikor a DNS egy szegmense RNS-be másolódik.
A hősokkfehérjék felszabályozódnak, ami egy olyan folyamat, amelynek során a sejt egy külső inger hatására drámaian megnöveli egy sejtkomponens, például az RNS vagy a fehérje mennyiségét.
Ez az upreguláció döntő fontosságú a hősokkválaszban, és a hősokkfaktoroknak (HSF) nevezett transzkripciós faktorok indukálják.
A hősokkfehérjéket először 1962-ben véletlenül fedezte fel Ferruccio Ritossa olasz genetikus.
Ezeket a fehérjéket hősokkfehérjéknek nevezték el, mivel a Ritossa által vizsgált gyümölcslegyekben a hősokk után fokozottan szintetizálódtak.
Megállapította, hogy a hő és a 2,4-dinitrofenol nevű anyagcsere-kikapcsolószer a kromoszómákban a hősokkot elszenvedő gyümölcslegyeknél a "puffadás" sajátos mintázatát okozta.
Ez a puffadás hősokkfehérjéket, más néven stresszfehérjéket fejez ki. 1974-ben Alfred Tissieres, Herschel Mitchell és Ursula Tracy felfedezték, hogy a hősokk bizonyos kisebb számú fehérje termelését ösztönzi, és elnyomja a nagyobb mennyiségű fehérje termelését.
Ez a felfedezés indította el a hősokk indukciójára és szerepére vonatkozó biokémiai eredményekkel kapcsolatos nagyobb számú vizsgálatot.
A hősokkfehérjéknek többféle szerepük van. Öt jelentős szerepét fontos megérteni - a stressz-szabályozást, a gardedám szerepét, a fehérjék kezelését, a szív- és érrendszeri egészséget és az immunitást.
A nagy mennyiségű magas hősokkfehérjék, más néven stresszfehérjék termelődését olyan környezeti és metabolikus stresszhatások váltják ki, mint:
A hősokkfehérjéknek a környezeti stresszhatások során történő felszabályozása a stresszválasz része.
E környezeti stresszek során a külső membránfehérjék nem tudnak megfelelően összecsukódni és illeszkedni a külső membránba, ezért felhalmozódnak a periplazmatikus térben, ahol a külső membránfehérjéket egy belső membrán proteáz érzékeli, amely a jelet a membránon keresztül a sigmaE transzkripciós faktorra továbbítja.
A szigma faktorok az RNS-polimeráz alegységei, amelyek kritikus szerepet játszanak a transzkripció beindításában, és segítik az RNS-szintézis kezdeti lépéseit.
Egyes kutatók mégis azt találják, hogy a hősokkfehérjék akkor toborzódnak, amikor a sérült vagy abnormális fehérjék száma megnő.
Bizonyos bakteriális hősokkfehérjék ezt a felszabályozási folyamatot az RNS-hőmérőkkel kapcsolatos mechanizmus alkalmazásával végzik. Ezek az RNS-hőmérők szabályozzák a génexpressziót a hő- és hidegsokkválaszok során.
Fontos felfedezést tettek a kutatók, akik megállapították, hogy amikor gyümölcslegyekben "enyhe hősokk előkezelést" alkalmaztak, az a hősokk gének kifejeződését indukálta, ami elsősorban a hírvivő RNS transzlációját, nem pedig az RNS átírását befolyásolta.
Ez a folyamat jelentősen javította túlélésüket magasabb hőmérsékletű hősokkot követően.
Fordítva, a hősokkfehérjék is szintetizálódtak a gyümölcslegyekben, amikor nem hősokknak, hanem hosszan tartó hideg expozíciónak voltak kitéve.
Ez az eredmény azért jelentős, mert azt mutatja, hogy enyhe hősokkos előkezelés esetén a károsodás és az elhalás megelőzésében egymást követő előnyök mutatkoznak, amikor a következő hősokknak és a hidegnek való kitettségnek vannak kitéve.
Egyes hősokkfehérjék intracelluláris molekuláris chaperonokként is működnek más fehérjék számára, központi szerepet játszanak a fehérjék hajtogatása közötti kölcsönhatásokban, biztosítják a megfelelő fehérje-konformációt, és megakadályozzák a fehérjék aggregációját.
A hősokkfehérjék stabilizátorként működnek a rosszul összecsukló fehérjék feloldásában, és segítenek a fehérjék sejtmembránokon keresztüli szállításában.
Mivel ez a molekuláris kísérő szerep döntő fontosságú a fehérjék fenntartásában, a hősokkfehérjéket alacsony szinten szinte minden szervezetben megtalálták.
Amikor a hősokkfehérjék nincsenek kitéve környezeti stresszoroknak, akkor a sejtek fehérjéinek megfigyelésével "monitorokként" működnek.
A megfigyelési folyamat a sejt javító rendszerének része, amelyet celluláris stresszválasznak vagy hősokkválasznak nevezünk; a régi fehérjéknek a sejt proteaszómájához való elszállításából és az újonnan szintetizált fehérjék helyes hajtogatásának segítéséből áll.
A hősokkfehérjék más fehérjékhez képest hajlamosabbnak tűnnek az önlebomlásra, mivel proteolitikus hatásuk miatt a fehérjék polipeptidekre vagy aminosavakra bomlanak oxidatív stressz, proteolitikus agresszió vagy gyulladás során.
A hősokkfehérjék szerepe a kardiovaszkuláris rendszerben jelentős: a Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 és ɑB kristallin mind fontos szerepet játszanak a kardiovaszkuláris rendszerben.
E szerepek közé tartozik az endoteliális nitrogén-oxid-szintáz és a guanilát-cikláz kötése, amelyek részt vesznek az érrendszeri relaxációban, az oxidatív stressz és a fiziológiai faktorok kezelésében, valamint a szív morfogenezisének szabályozásában. A HSP-k szerepet játszanak a következőkben is:
A hősokkfehérjék potenciális terápiás célpontok lehetnek az érrendszeri védekezőképesség erősítésére és az aterotrombózis - egy szív- és érrendszeri betegség - okozta klinikai szövődmények késleltetésére vagy elkerülésére.
A hősokkfehérjék szerepet játszanak az immunitásban, mivel teljes fehérjékhez és peptidekhez kötődnek. Ez a kölcsönhatás azonban ritka, főleg a Hsp70, Hsp90 és gp96, illetve azok peptidkötő helyei tartalmazzák ezt a képességet.
Emellett a hősokkfehérjék stimulálják az immunreceptorokat és a pro-inflammatorikus jelátviteli útvonalakban részt vevő fehérjék helyes hajtogatásában játszott szerepüket.
A HSF-1 egy transzkripciós faktor, amely szerepet játszik a Hsp70 expressziójának fenntartásában és felszabályozásában, amelyről a kutatók megállapították, hogy a karcinogenezis sokoldalú módosítója. A karcinogenezis az a folyamat, amelynek során a normális sejtek rákos sejtekké alakulnak át.
Egy HSF-1 knockout egereken végzett vizsgálat során, ahol a kutatók helyileg alkalmaztak DMBA mutagént (a genetikai anyagot tartósan károsító kémiai anyag), a HSF-1 egereknél csökkent a bőrdaganatok aránya.
Emellett azt is megállapították, hogy a HSF-1 RNS-aptamerrel történő gátlása csillapítja a mitogén jelátvitelt és elindítja az apoptózist, a rákos sejtek sejthalálának programját.
A cukorbetegség (diabetes mellitus) egy olyan immunrendszeri betegség, amely túlzott glükózzal (hiperglikémiával) jár, amelyet általában inzulinhiány idéz elő. Új kutatások szerint összefüggés van a Hsp70, a Hsp60 és a cukorbetegség között.
Egyes kutatások szerint az eHsp70 és az iHsp70 aránya befolyásolhatja a cukorbetegséget, ami arra utal, hogy az eHsp70 és az iHsp70 biomarkerek a betegek glikémiás és gyulladásos állapotára.
Továbbá egy tanulmány megvizsgálta a Hsp70-t a vérszérumban a cukorbetegek és a kontrollbetegek (nem cukorbetegek) között, és megállapította, hogy a cukorbetegeknél a Hsp70 szintje jelentősen magasabb volt, és még magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek már több mint öt éve volt cukorbetegségük, mint az újonnan diagnosztizáltaknál.
Ez a megállapítás arra utal, hogy a Hsp70 szintje a vérszérumban jelzi a cukorbetegség során fellépő metabolikus zavarokat.
A hősokkfehérjék döntő szerepet játszhatnak a rákos megbetegedések azonosításában. Az extracelluláris hősokkfehérjék magas expressziója bizonyítottan magasan agresszív tumorsejteket jelez.
Emellett korrelál a sejtproliferációval, a rák stádiumával és a rossz klinikai eredményekkel, ami jelzi a hősokkfehérje-expresszió lehetséges felhasználását a rák diagnózisának folyamatában. Az onkológusok még a hősokkfehérjéket is elkezdték használni a szájüregi rák diagnosztizálására.
Az olyan technikák, mint a pontimmunpróba és az ELISA, potenciálisnak bizonyultak a rákdiagnosztikában. A kutatók megállapították, hogy a HSP-specifikus fág antitestek hasznosak a kémcsöves (in vitro) rákdiagnosztikában.
A hősokkfehérjékről kimutatták, hogy kölcsönhatásban vannak a rákos adaptációval, például a gyógyszerrezisztenciával, a tumorsejtek termelésével és az élettartammal. A rákhoz kapcsolódó mikroRNS-ek fel- és leszabályozását oncomirnak nevezzük.
A Hsp90 az egyik legígéretesebb jelölt a rák diagnosztizálására, prognózisára és kezelésére, és a Hsp70, Hsp60 és a kis HSP-kről kimutatták, hogy potenciális előnyökkel járnak a kezelésben:
A hősokkfehérjék hatékonyan működnek immunológiai adjuvánsként, ami fokozhatja a vakcinára adott immunválaszt.
Emellett egyes tanulmányok szerint a hősokkfehérjék részt vehetnek az elhalt és rosszindulatú sejtek, például a rákos sejtek fehérjetöredékeinek megkötésében, és az immunrendszer elé juttatják őket, hogy leküzdjék.
A hősokkfehérjékről azt is megállapították, hogy hatással vannak azokra a jelátviteli utakra, amelyek a rákos sejtek kialakulásában vagy a karcinogenezisben szerepet játszanak. Végső soron a hősokkfehérjék potenciálisan növelhetik a rák elleni vakcinák hatékonyságát. A tumorsejtekből izolált hősokkfehérjék tumorellenes vakcinaként működhetnek.
Mivel a tumorsejtek folyamatos stressznek vannak kitéve, és nagyszámú mutált onkogén vagy rákkeltő gén chaperonizálására van szükségük, a tumorsejtekben kivételes mennyiségű hősokkfehérjét hoznak létre.
A tumorból izolálva ezek a különleges hősokkfehérjék olyan peptidrepertoárral rendelkeznek, amely a tumorsejtek térképeként vagy ujjlenyomataként működik, amelyekből származnak.
Ezeket a hősokkfehérjéket vissza lehet juttatni a beteghez, hogy segítsenek a tumor elleni küzdelemben, a tumor visszafejlődésének céljával.
A hősokkfehérjék nagymértékben expresszálódnak intracellulárisan a rákos sejtekben. Kritikus szerepet játszanak a rákos sejtek túlélésében, sőt elősegítik az invazívabb sejtek vagy a daganatok áttétképződését.
Emiatt a hősokkfehérjék, például a Hsp90 kis molekulájú gátlói potenciálisan rákellenes terápiás szerek lehetnek. A kutatók ezeket a potenciális terápiákat tanulmányozzák. A klinikai vizsgálatok azonban még nem zárultak le.
A hősokkfehérjék a károsodással összefüggő molekuláris mintázatként működhetnek, olyan molekulákként, amelyek a sejtekben a veleszületett immunválasz részét képezik, és a trauma vagy fertőzés következtében elpusztuló sejtekből szabadulnak fel. Ezért a hősokkfehérjék extracellulárisan ösztönözhetnek bizonyos autoimmun betegségeket.
Kiderült azonban, hogy a hősokkfehérjéket autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél immun-tolerancia kiváltására és e betegségek kezelésére lehet használni.
A Hsp90-gátlók az autoimmun betegségek kezelésében is potenciálisak, mivel a gyulladáskeltő fehérjék helyes hajtogatásában játszanak szerepet. Az olyan betegségek, mint a reumás ízületi gyulladás és az 1-es típusú cukorbetegség autoimmun kezelésekkel kezelhetők.
A szándékos hőterhelés, különösen a szaunázás, jótékony szerepet játszhat az egészség megőrzésében, és a szív- és érrendszeri egészségtől kezdve a növekedési hormonok felszabadításáig számos előnye van.
A szaunázás heti 2-3x, legfeljebb 7x hetente 5-20 percig tartó, 80-100 ℃ (176-212℉) körüli hőmérsékleten történő szaunázás jótékony hatással lehet a szív- és érrendszeri egészségre, javíthatja a hangulatot a dinorfinok és endorfinok felszabadításával, és javíthatja a stresszre adott válaszokat.
A hőterhelés a hormonháztartás egy formája, a szervezet enyhe, elviselhető stressz, amely pozitív alkalmazkodást eredményez.
A szaunázás csökkentheti a kortizol- vagy stresszszintet, és elősegítheti a DNS-javító és hosszú élettartamot elősegítő útvonalak aktiválódását, növelve a hősokkfehérjéket.
A szaunázás során a szervezetben keletkező hőstressz felszabályozza a nehéz sokkfehérjéket intracellulárisan, megakadályozza a fehérjék aggregációját, segíti a javító fehérjék szállítását és erősíti az immunrendszert.
A hőstressz minden ember számára hatalmas előnyökkel jár az általános egészségre nézve. Tanulmányok azt mutatják, hogy az időszerű hőterhelés a testmozgásra jellemzőbb előnyökkel járhat azok számára, akik koruk, sérülésük és/vagy krónikus betegségük miatt nem tudnak az ajánlott mértékben mozogni.
A szándékos hideghatás a hősokkfehérjék számára is előnyös. Egy hidegnek való kitettséggel kapcsolatos tanulmány megállapította, hogy a hideg hőmérséklet a barna zsírszövetben a hősokkfehérjék szövetszelektív bevezetését eredményezte, ami jelentős metabolikus előnyökkel jár.
Ez a hideg által kiváltott hősokkfehérje-expresszió különleges előnyökkel jár, mivel a transzkripciós faktorok fokozottan kötődnek a DNS-hez.
Összefoglalva, a hősokkfehérjék (HSP-k) világa ígéretes útnak bizonyul a neurodegeneratív betegségek jobb megértése és leküzdése érdekében.
Ezek a stresszfehérjék, amelyek feladata a denaturált fehérjék újraformázása és a sejtek egyensúlyának fenntartása, potenciális áttörést jelentenek a terápiák kifejlesztésében.
Ahogy a bonyolult biológiai hálót kibogozzuk, a hősokkfehérjék megcélzása lehet a kulcs a neurodegeneratív betegségek összetettségének kezeléséhez, reményt adva a jobb kezelésekre és egy szebb jövőre.
Bakteriális Sigma-faktorok és Anti-Sigma-faktorok: Szerkezet, működés és eloszlás - PMC.
Szándékos hőterhelési protokollok az egészség és a teljesítmény érdekében - Huberman Lab
Az extracelluláris hősokkfehérjék és a rák: Új perspektívák - PMC
Hősokkfehérje - áttekintés | ScienceDirect Topics
Hősokkfehérjék: a DNS-javítás gardírozása | Oncogene.
Hősokkfehérjék: megfontolandó terápiás célpont - PMC.
Hősokkfehérjék: A molekuláris kísérők áttekintése - ScienceDirect
A megnövekedett szérum HSP70 szintek összefüggnek a cukorbetegség időtartamával - PMC
Stressz (hősokk) fehérjék | Circulation Research
A cikk tartalma kizárólag tájékoztató jellegű, és nem helyettesíti a szakszerű orvosi tanácsadást, diagnózist vagy kezelést. Mindig ajánlott konzultálni egy képzett egészségügyi szolgáltatóval, mielőtt bármilyen egészséggel kapcsolatos változtatást hajtana végre, vagy ha bármilyen kérdése vagy aggodalma van az egészségével kapcsolatban. Az Anahana nem vállal felelősséget semmilyen hibáért, mulasztásért vagy következményért, amely a megadott információk használatából adódhat.