Table of Contents
Lämpösokkiproteiinit paljastuvat: Shock Shock Shock -ilmiö: Tutustu näiden molekyylien elintärkeään rooliin solujen terveydessä, stressivasteeseen ja niiden mahdollisiin vaikutuksiin erilaisissa lääketieteellisissä tiloissa.
Tärkeimmät asiat
- Määritelmä: Lämpösokkiproteiinit (HSP) ovat stressiproteiineja, jotka auttavat solujen selviytymistä suojaamalla soluja stressiltä, kuten kuumuudelta ja toksiineilta.
- Toiminta: HSP:t auttavat proteiinien laskostumisessa endoplasmisessa retikulumissa ja ovat ratkaisevassa asemassa solujen korjaamisessa.
- Tyypit: Muilla lämpösokkiproteiineilla on erilaisia tehtäviä, kuten antigeeniä esittelevien solujen avustaminen immuunivasteessa.
- Terveysvaikutukset: HSP:t liittyvät pitkäikäisyyteen ja sairauksilta suojautumiseen lämpösokkitranskriptiovasteen kautta.
- Aktivoituminen: Liikunta ja saunominen stimuloivat näiden proteiinien tuotantoa.
- Tutkimus: Tutkimukset keskittyvät niiden rooliin neurodegeneratiivisten sairauksien ja syövän hoidossa.
Mitä ovat lämpösokkiproteiinit?
Lämpösokkiproteiinit (HSP) ovat ryhmä proteiineja, joita esiintyy lähes kaikissa elävissä organismeissa bakteereista ihmisiin. Tämä seikka viittaa siihen, että nämä proteiinit ovat kehittyneet varhain ja niillä on merkittävä rooli useimmissa eliöissä.
Niitä tuotetaan vastauksena solujen altistumiseen stressaaville olosuhteille. Näillä stressiolosuhteilla on ensisijaisesti ymmärretty olevan lämpöshokki.
Silti tiedämme, että lämpösokkiproteiineja tuotetaan myös altistuttaessa kylmälle ja UV-valolle sekä haavan parantuessa tai kudoksen uudelleenmuodostuessa.
Lämpösokkiproteiinit jaetaan molekyylipainon, rakenteen ja toiminnan perusteella viiteen suureen perheeseen; HSP100, 90, 70, 60 ja pienet lämpösokkiproteiinit (sHsp). Kukin numero viittaa proteiinin painoon kilodaltoneina.
Pieni ubikitiiniproteiini on kooltaan pieni, kahdeksan kilodaltonia, ja sillä on lämpösokkiproteiinin ominaisuuksia, jotka merkitsevät proteiinit hajotettaviksi.
sHsp:llä on noin 80 aminohappoa sisältävä alfa-kristalliinidomeeni. sHsp:n on havaittu toimivan pienimolekyylipainoisina chaperoneina, auttavan säätelemään sytoskeletin kokoonpanoa ja liittyvän myofibrilleihin.
Yleisemmät stressiproteiinit voivat kohota korkeiksi lämpösokkiproteiinisoluissa, mutta niitä voi esiintyä myös matalina tai kohtalaisina pitoisuuksina soluissa, jotka eivät ole altistuneet stressille, mikä osoittaa, että niillä on merkitystä normaaleissa soluissa.
Useimmissa nisäkkäissä Hsp90 ja Hsp60 ovat runsaita normaaleissa lämpötiloissa, mutta lämpösokkiproteiini 70 (Hsp70) on tuskin havaittavissa, mutta se indusoituu edelleen stressin vaikutuksesta.
Esimerkiksi Escherichia coli -bakteerissa normaalilämpötilassa Hsp6p ja Hsp70 muodostavat 1,5 prosenttia solun kokonaisproteiinista, mutta lämpöshokin jälkeen ne muodostavat 30 prosenttia. Tällaisen HSP:n on osoitettu lisäävän solunsisäisten soluadheesiomolekyylien ja verisuonisolujen adheesiomolekyylien ilmentymistä.
Tietyt lämpösokkiproteiinit toimivat chaperonina stabiloimalla uusia proteiineja niiden syntyessä varmistamalla, että ne taittuvat oikein tai taittavat uudelleen lämpöstressin vaurioittamat proteiinit. Tämä prosessi on transkriptiosäätöinen, jossa DNA:n segmentti kopioidaan RNA:ksi.
Lämpösokkiproteiinit ovat upreguloituneita, mikä on prosessi, jossa solu lisää dramaattisesti jonkin solukomponentin, kuten RNA:n tai proteiinin, määrää ulkoisen ärsykkeen vaikutuksen jälkeen.
Tämä ylössäätely on ratkaisevan tärkeää lämpöshokkivasteen kannalta, ja sen käynnistävät transkriptiotekijät, joita kutsutaan lämpöshokkitekijöiksi (HSF).
Löytö
Lämpösokkiproteiinit löysi sattumalta vuonna 1962 italialainen geneetikko Ferruccio Ritossa.
Niitä kutsuttiin lämpösokkiproteiineiksi sen vuoksi, että niiden synteesi lisääntyi lämpösokin jälkeen Ritossan tutkimissa hedelmäkärpäsissä.
Hän havaitsi, että kuumuus ja aineenvaihdunnan purkaja 2,4-dinitrofenoli aiheuttivat lämpöshokista kärsivien hedelmäkärpästen kromosomeihin tietynlaisen "paisumisen".
Tämä paisuminen ilmentää lämpösokkiproteiineja, joita kutsutaan myös stressiproteiineiksi. Vuonna 1974 Alfred Tissieres, Herschel Mitchell ja Ursula Tracy havaitsivat, että lämpöshokki edistää tietyn pienemmän määrän proteiineja tuotantoa ja tukahduttaa suuremman määrän proteiineja tuotantoa.
Tämä havainto käynnisti suuren määrän tutkimuksia näistä biokemiallisista havainnoista lämpöshokin indusoinnista ja sen merkityksestä.
Lämpösokkiproteiinien toiminta
Lämpösokkiproteiineilla on muutamia erilaisia tehtäviä. Viisi merkittävää roolia on tärkeää ymmärtää - säätely stressissä, rooli chaperonina, proteiinien hallinta, sydän- ja verisuoniterveys ja immuniteetti.
Upregulaatio stressissä
Suurten määrien lämpösokkiproteiinien, joita kutsutaan myös stressiproteiineiksi, tuottamisen laukaisevat ympäristö- ja aineenvaihduntastressit, kuten:
- Infektio
- Tulehdus
- Liikunta
- UV-valo
- Nälänhätä
- Hapen tai veden puute (hypoksia)
- Typen puute kasveissa
- Altistuminen haitallisille aineille, kuten etanolille, arseenille, hivenmetalleille, etanolille, nikotiinille.
- Kirurginen stressi ja virustekijät
Tämä lämpösokkiproteiinien säätely ympäristön aiheuttamien stressien aikana on osa stressivastetta.
Näiden ympäristöstressien aikana ulkokalvon proteiinit eivät voi taittua ja mahtua kunnolla ulkokalvoon, ja siksi ne kerääntyvät periplasmiseen tilaan, jossa ulkokalvon proteiinit havaitsee sisemmän kalvon proteaasi, joka välittää signaalin kalvon läpi sigmaE-transkriptiotekijälle.
Sigma-tekijät ovat RNA-polymeraasin alayksiköitä, joilla on kriittinen rooli transkription käynnistymisessä, mikä auttaa RNA-synteesin alkuvaiheissa.
Jotkut tutkijat ovat kuitenkin havainneet, että lämpösokkiproteiinit rekrytoituvat, kun vaurioituneiden tai epänormaalien proteiinien määrä kasvaa.
Tietyt bakteerien lämpösokkiproteiinit käyvät läpi tämän ylössäätelyprosessin rekrytoimalla mekanismin, johon liittyy RNA-lämpömittareita. Nämä RNA-lämpömittarit säätelevät geeniekspressiota lämpöshokkivasteiden ja kylmäshokkivasteiden aikana.
Tärkeän löydön tekivät tutkijat, jotka havaitsivat, että kun hedelmäkärpäsissä käytettiin "lievää lämpöshokkien esikäsittelyä", se indusoi lämpöshokkigeenin ilmentymistä, joka vaikutti pääasiassa lähetti- RNA:n translaatioon eikä RNA:n transkriptioon.
Tämä prosessi paransi merkittävästi niiden selviytymistä korkeamman lämpötilan lämpöshokin jälkeen.
Päinvastoin, lämpösokkiproteiineja syntetisoitiin myös hedelmäkärpäsissä, kun ne altistettiin pikemminkin pitkittyneelle kylmäaltistukselle kuin lämpösokille.
Tämä tulos on merkittävä, koska se osoittaa, että kun altistutaan lievälle lämpöshokkien esikäsittelylle, saadaan peräkkäisiä hyötyjä vaurioiden ja kuoleman estämiseksi, kun altistutaan seuraavalle lämpöshokille ja kylmäaltistukselle.
Rooli molekulaarisina chaperoneina
Tietyt lämpösokkiproteiinit toimivat myös solunsisäisinä molekyylikapinallisina chaperoneina muille proteiineille, ja niillä on keskeinen rooli proteiinien taittumisen välisissä vuorovaikutuksissa, proteiinien sopivan konformaation varmistamisessa ja proteiinien aggregaation estämisessä.
Lämpösokkiproteiinit toimivat stabilisaattoreina väärin taitettujen proteiinien purkamisessa ja auttavat proteiinien kuljettamisessa solukalvojen läpi.
Koska tämä rooli molekyylikapernaaleina on ratkaisevan tärkeä proteiinien ylläpidossa, lämpösokkiproteiineja on löydetty pieninä pitoisuuksina lähes kaikista organismeista.
Hallinta
Kun lämpösokkiproteiinit eivät altistu ympäristön stressitekijöille, ne toimivat "valvojina" tarkkailemalla solujen proteiineja.
Valvontaprosessi on osa solun korjausjärjestelmää, jota kutsutaan solun stressivasteeksi tai lämpösokkivasteeksi; se koostuu vanhojen proteiinien kuljettamisesta solun proteasomiin ja auttaa vasta syntetisoituja proteiineja taittumaan oikein.
Lämpösokkiproteiinit näyttävät olevan muihin proteiineihin verrattuna alttiimpia itsehajoamiselle, koska ne toimivat proteolyyttisesti eli hajottavat proteiineja polypeptideiksi tai aminohapoiksi hapetusstressin, proteolyyttisen aggression tai tulehduksen aikana.
Sydän- ja verisuonitauti
Lämpösokkiproteiinien rooli sydän- ja verisuonitautien hoidossa on merkittävä, sillä Hsp90:llä, Hsp84:llä, Hsp70:llä, Hsp27:llä, Hsp20:llä ja ɑB-kristallinilla on tärkeä rooli sydän- ja verisuonitautien hoidossa.
Näihin tehtäviin kuuluu endoteelin typpioksidisyntaasin ja guanylaattisyklaasin sitominen, jotka osallistuvat verisuonten rentoutumiseen, hapetusstressin ja fysiologisten tekijöiden hallintaan sekä sydämen morfogeneesin säätelyyn. HSP:llä on myös rooli:
- Sileän lihaksen fenotyypin kehittymisessä (hengitys-, virtsa-, ruoansulatuskanava- ja lisääntymisjärjestelmän lihastyyppi).
- verihiutaleiden aggregaation estämisessä
- Sydänlihassolujen toiminnassa
- Apoptoosin estäminen iskeemisen vamman jälkeen.
- Luustolihaksen toiminta
- Lihaksen insuliinivaste
Lämpösokkiproteiinit voivat myös olla potentiaalisia terapeuttisia kohteita verisuonten puolustuskyvyn vahvistamiseksi ja aterotromboosin - sydän- ja verisuonitaudin - aiheuttamien kliinisten komplikaatioiden viivästyttämiseksi tai välttämiseksi.
Immuniteetti
Lämpösokkiproteiineilla on merkitystä immuniteetissa, koska ne sitoutuvat kokonaisiin proteiineihin ja peptideihin. Tämä vuorovaikutus on kuitenkin harvinaista, sillä lähinnä Hsp70, Hsp90 ja gp96 ja niiden peptidien sitoutumiskohdat sisältävät tämän kyvyn.
Lisäksi lämpösokkiproteiinit stimuloivat immuunireseptoreita ja niiden roolia tulehdusta edistäviin signaalireitteihin osallistuvien proteiinien oikeassa taittumisessa.
Lääketieteellinen merkitys
Lämpösokkitekijä 1 (HSF-1)
HSF-1 on transkriptiotekijä, jolla on rooli Hsp70-ekspression ylläpitämisessä ja ylössäätelyssä, jonka tutkijat ovat havainneet olevan monitahoinen karsinogeneesin muuntaja. Karsinogeneesi on prosessi, jossa normaalit solut muuttuvat syöpäsoluiksi.
HSF-1:n tyrmäyshiirillä tehdyssä tutkimuksessa, jossa tutkijat käyttivät paikallisesti mutageenina (kemiallinen aine, joka vahingoittaa pysyvästi perintöainesta) DMBA:ta, HSF-1-hiirillä ihokasvainten määrä väheni.
Lisäksi on havaittu, että HSF-1:n estäminen RNA-aptameerilla heikentää mitogeenistä signalointia ja käynnistää apoptoosin eli syöpäsolujen solukuolemaohjelman.
Diabetes Mellitus
Diabetes mellitus on immuunijärjestelmän sairaus, jossa esiintyy liikaa glukoosia (hyperglykemiaa), joka johtuu yleensä insuliinin puutteesta. Uudet tutkimukset viittaavat korrelaatioon Hsp70:n, Hsp60:n ja diabetes mellituksen välillä.
Jotkut tutkimukset osoittavat, että eHsp70:n ja iHsp70:n suhde voi vaikuttaa diabetes mellitukseen, mikä viittaa siihen, että eHsp70 ja iHsp70 ovat potilaiden glykeemisen ja tulehduksellisen tilan biomarkkereita.
Lisäksi eräässä tutkimuksessa tarkasteltiin Hsp70:n pitoisuuksia veriseerumissa diabetesta sairastavilla potilailla verrattuna kontrollipotilaisiin (ei diabetesta) ja havaittiin, että diabetesta sairastavilla potilailla Hsp70:n pitoisuudet olivat huomattavasti korkeammat ja jopa korkeammat potilailla, joilla diabetes oli ollut yli viisi vuotta, kuin hiljattain diabeteksen saaneilla.
Tämä havainto viittaa siihen, että Hsp70:n pitoisuudet veriseerumissa osoittavat aineenvaihdunnan häiriöitä diabeteksen kulussa.
Syöpä
Lämpösokkiproteiineilla voi olla ratkaiseva rooli syövän tunnistamisessa. Solunulkoisten lämpösokkiproteiinien korkean ilmentymisen on osoitettu osoittavan erittäin aggressiivisia kasvainsoluja.
Lisäksi se korreloi solujen lisääntymisen, syövän vaiheen ja huonojen kliinisten tulosten kanssa, mikä osoittaa lämpösokkiproteiinien ilmentymisen mahdollisen käytön syövän diagnosointiprosessissa. Onkologit ovat jopa alkaneet käyttää lämpösokkiproteiineja suusyövän diagnosointiin.
Tekniikat, kuten piste-immunomääritys ja ELISA, ovat osoittaneet potentiaalia syövän diagnosoinnissa. Tutkijat ovat todenneet, että HSP-spesifisistä faagivasta-aineista on hyötyä koeputkessa (in vitro) tehtävässä syöpädiagnostiikassa.
Lämpösokkiproteiinien on myös osoitettu olevan vuorovaikutuksessa syövän sopeutumisen, kuten lääkeresistenssin, kasvainsolujen tuotannon ja eliniän kanssa. Syöpään liittyvää mikroRNA:n ylös- ja alasregulaatiota kutsutaan oncomireiksi.
Hsp90 on yksi lupaavimmista ehdokkaista syövän diagnosoinnissa, ennusteessa ja hoidossa, ja Hsp70:llä, Hsp60:llä ja pienillä HSP:llä on osoitettu olevan potentiaalista hyötyä hoidossa:
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Iskemia
- Solukuolema
- Autoimmuniteetti
- siirteen hylkiminen
- Muut kriittiset sairaudet
Farmaseuttiset sovellukset
Syöpärokotteet
Lämpösokkiproteiinit toimivat tehokkaasti immunologisina adjuvantteina, jotka voivat lisätä immuunivastetta rokotteelle.
Lisäksi jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että lämpösokkiproteiinit saattavat olla mukana sitomassa kuolleiden ja pahanlaatuisten solujen, kuten syöpäsolujen, proteiinifragmentteja ja tuomassa niitä immuunijärjestelmän torjuttavaksi.
Lämpösokkiproteiinien on myös havaittu vaikuttavan signaalireitteihin, jotka ovat osa syöpäsolujen muodostumista tai karsinogeneesiä. Loppujen lopuksi lämpösokkiproteiinit voivat mahdollisesti lisätä rokotteiden tehokkuutta syöpää vastaan. Kasvainsoluista eristetyt lämpösokkiproteiinit voivat toimia kasvainrokotteena.
Koska kasvainsolut ovat jatkuvan stressin alaisena ja niiden on chaperonoitava suuria määriä mutatoituneita onkogeenejä tai syöpää aiheuttavia geenejä, ne tuottavat poikkeuksellisen paljon lämpösokkiproteiineja kasvainsoluissa.
Kun nämä lämpösokkiproteiinit eristetään kasvaimesta, niillä on peptidirepertuaari, joka toimii karttana tai sormenjälkenä kasvainsoluista, joista ne ovat peräisin.
Näitä lämpösokkiproteiineja voidaan käyttää takaisin potilaalle, jotta ne auttavat torjumaan kasvainta ja saamaan kasvaimen taantumaan.
Syöpälääkkeet
Lämpösokkiproteiinit ilmentyvät voimakkaasti solunsisäisesti syöpäsoluissa. Ne ovat kriittisiä syöpäsolujen selviytymisen kannalta ja jopa edistävät invasiivisempia soluja tai kasvainten etäpesäkkeiden muodostumista.
Tämän vuoksi lämpösokkiproteiinien, kuten Hsp90:n, pienimolekyylisillä inhibiittoreilla on potentiaalia olla syöpälääkkeitä. Tutkijat tutkivat näitä mahdollisia terapeuttisia aineita. Kliinisiä kokeita ei kuitenkaan ole vielä tehty.
Autoimmuniteetin hoito
Lämpösokkiproteiinit voivat toimia vaurioassosioituneina molekyylimalleina, soluissa olevina molekyyleinä, jotka ovat osa synnynnäistä immuunivastetta, joka vapautuu soluista, jotka kuolevat trauman tai infektion seurauksena. Siksi lämpösokkiproteiinit voivat solunulkoisesti edistää tiettyjä autoimmuunisairauksia.
On kuitenkin havaittu, että lämpösokkiproteiineja voidaan käyttää autoimmuunisairauksia sairastavilla potilailla immunologisen toleranssin aikaansaamiseksi ja näiden sairauksien hoitamiseksi.
Hsp90:n estäjillä on myös potentiaalia autoimmuunisairauksien hoidossa, koska niillä on rooli tulehdusta edistävien proteiinien oikeassa taittumisessa. Sairauksia, kuten nivelreumaa ja tyypin 1 diabetesta, voidaan hoitaa autoimmuniteettihoitojen avulla.
Kotisovellukset
Lämpöaltistus
Tarkoituksellinen lämpöaltistus, erityisesti saunominen, voi vaikuttaa myönteisesti hyvän terveyden ylläpitämiseen, ja sillä on hyötyjä sydän- ja verisuoniterveydestä kasvuhormonien vapautumiseen.
Saunominen 2-3x viikossa, enintään 7x viikossa 5-20 minuuttia per istunto noin 80-100 ℃ (176-212℉) lämpötilassa voi hyödyttää sydän- ja verisuoniterveyttä, parantaa mielialaa vapauttamalla dynorfiineja ja endorfiineja ja parantaa stressireaktioita.
Lämpöaltistus on eräänlainen hormesis, lievä, siedettävä stressi keholle, joka johtaa positiiviseen sopeutumiseen.
Saunominen voi alentaa kortisoli- tai stressitasoja ja edistää DNA:n korjaus- ja pitkäikäisyysreittien aktivoitumista lisäämällä lämpösokkiproteiineja.
Saunomisen aiheuttama lämpöstressi säätelee raskassokkiproteiineja solunsisäisesti, mikä estää proteiinien aggregaatiota, auttaa korjausproteiinien kuljettamisessa ja vahvistaa immuunijärjestelmää.
Lämpöstressillä on valtavia hyötyjä yleiseen terveyteen kaikille ihmisille. Tutkimukset osoittavat, että oikea-aikainen lämpöstressi saattaa tuoda hyötyjä, joita tavallisemmin saadaan liikunnasta niille, jotka eivät iän, vamman ja/tai kroonisen sairauden vuoksi pysty harrastamaan liikuntaa suositellussa laajuudessa.
Kylmäaltistus
Myös tarkoituksellisella kylmäaltistuksella on hyötyä lämpösokkiproteiineille. Kylmäaltistusta koskevassa tutkimuksessa havaittiin, että kylmät lämpötilat johtivat lämpösokkiproteiinien kudosvalikoivaan käyttöönottoon ruskeassa rasvakudoksessa, millä on merkittäviä metabolisia etuja.
Kylmän aiheuttamalla lämpösokkiproteiinien ilmentymisellä on erityisiä etuja, koska niiden transkriptiotekijöiden sitoutuminen DNA:han tehostuu.
Ota huomioon
Lämpösokkiproteiinien (HSP) maailma on osoittautumassa lupaavaksi väyläksi pyrittäessä ymmärtämään paremmin neurodegeneratiivisia sairauksia ja torjumaan niitä.
Nämä stressiproteiinit, joiden tehtävänä on denaturoituneiden proteiinien uudelleenmuodostaminen ja solutasapainon ylläpitäminen, tarjoavat mahdollisia läpimurtoja hoitojen kehittämisessä.
Kun selvitämme monimutkaista biologista verkostoa, lämpösokkiproteiineihin kohdistaminen voi olla avain neurodegeneratiivisten sairauksien monimutkaisuuteen ja antaa toivoa paremmista hoidoista ja valoisammasta tulevaisuudesta.
Viitteet
Bakteerien Sigma-tekijät ja Anti-Sigma-tekijät: Structure, Function and Distribution - PMC.
Ekstrasellulaariset lämpösokkiproteiinit ja syöpä: Uudet näkökulmat - PMC
Lämpösokkiproteiini - yleiskatsaus | ScienceDirect Topics
Lämpösokkiproteiinit: DNA:n korjauksen hoitaminen | Oncogene.
Lämpösokkiproteiinit: harkitsemisen arvoinen terapeuttinen kohde - PMC.
Lämpösokkiproteiinit: ScienceDirect: Katsaus molekulaarisiin chaperoneihin - ScienceDirect.
Lämpösokkiproteiini - Wikipedia
Seerumin kohonneet HSP70-pitoisuudet ovat yhteydessä diabeteksen kestoon - PMC
Stressiproteiinit (lämpöshokkiproteiinit) | Circulation Research
Transkriptio (biologia) - Wikipedia
Vastuuvapauslauseke
Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedotustarkoituksiin, eikä sen ole tarkoitus korvata ammattimaista lääketieteellistä neuvontaa, diagnoosia tai hoitoa. On aina suositeltavaa neuvotella pätevän terveydenhuollon tarjoajan kanssa ennen kuin teet mitään terveyteen liittyviä muutoksia tai jos sinulla on kysymyksiä tai huolenaiheita terveydentilastasi. Anahana ei ole vastuussa mistään virheistä, laiminlyönneistä tai seurauksista, joita saattaa aiheutua annettujen tietojen käytöstä.
By: Clint Johnson
Clint on Anahanan kantava voima ja perustaja. Clint opettaa joogaa, pilatesta, tietoista hengittämistä ja meditaatiota ja palvelee maailmanlaajuista oppilas- ja opettajayhteisöä.