Varmechokproteiner afsløret: Lær om disse molekylære chaperoners vigtige rolle i cellulær sundhed, stressrespons og deres potentielle betydning for forskellige medicinske tilstande.
Varmechokproteiner (HSP) er en gruppe af proteiner, der findes i næsten alle levende organismer, fra bakterier til mennesker. Det tyder på, at disse proteiner har udviklet sig tidligt og spiller en vigtig rolle i de fleste væsener.
De produceres som reaktion på, at cellerne udsættes for stressende forhold. Disse stressende forhold er primært blevet forstået som varmechok.
Vi ved dog, at varmechokproteiner også produceres under udsættelse for kulde og UV-lys, og når et sår heler, eller der sker en omdannelse af væv.
Varmechokproteiner inddeles efter molekylvægt, struktur og funktion i fem store familier: HSP100, 90, 70, 60 og små varmechokproteiner (sHsp). Hvert tal henviser til proteinets respektive vægt i kilodalton.
Det lille protein ubiquitin er lille i størrelse med otte kilodalton og har varmechokproteinkarakteristika, der markerer proteiner til nedbrydning.
Et sHsp har et alfa-krystallin-domæne på ca. 80 aminosyrer. sHsp har vist sig at fungere som chaperoner med lav molekylvægt, hjælper med at regulere cytoskelet-samlingen og er forbundet med myofibriller.
De mere almindelige stressproteiner kan stige til høje niveauer i varmechokproteinceller, men de kan også eksistere i lave til moderate niveauer i celler, der ikke har været udsat for stress, hvilket viser, at de spiller en rolle i normale celler.
I de fleste pattedyr er Hsp90 og Hsp60 rigelige ved normale temperaturer, men heat shock protein 70 (Hsp70) kan knap nok påvises, men induceres yderligere af stress.
I Escherichia coli udgør Hsp6p og Hsp70 f.eks. 1,5 % af det samlede celleprotein ved normale temperaturer, men udgør 30 % efter et varmechok. Denne type HSP har vist sig at øge udtrykket af intracellulære celleadhæsionsmolekyler og vaskulære celleadhæsionsmolekyler.
Visse varmechokproteiner fungerer som chaperoner ved at stabilisere nye proteiner, når de dannes, ved at sikre, at de foldes korrekt eller genfolder proteiner, der er beskadiget af varmestress. Denne proces er transkriptionelt reguleret, hvor et segment af DNA kopieres til RNA.
Varmechokproteiner opreguleres, hvilket er en proces, hvor cellen dramatisk øger mængden af en cellulær komponent, som RNA eller protein, efter at have været udsat for en ekstern stimulus.
Denne opregulering er afgørende for varmechokresponsen og fremkaldes af transkriptionsfaktorer, der kaldes varmechokfaktorer (HSF).
Varmechokproteiner blev først opdaget ved et tilfælde i 1962 af den italienske genetiker Ferruccio Ritossa.
De blev kaldt varmechokproteiner på grund af deres øgede syntese efter varmechok i de bananfluer, som Ritossa studerede.
Han bemærkede, at varme og den metaboliske afkobler 2,4-dinitrophenol forårsagede et særligt mønster af "puffing" i kromosomerne hos bananfluer, der led af varmechok.
Denne puffing udtrykte varmechokproteiner, også kaldet stressproteiner. I 1974 opdagede Alfred Tissieres, Herschel Mitchell og Ursula Tracy, at varmechok fremmer produktionen af et bestemt mindre antal proteiner og undertrykker produktionen af en større mængde proteiner.
Dette fund satte gang i et større antal undersøgelser af disse biokemiske fund om induktion af varmechok og dets rolle.
Varmechokproteiner har nogle få forskellige roller. Fem væsentlige roller er vigtige at forstå - opregulering ved stress, rollen som chaperon, håndtering af proteiner, kardiovaskulær sundhed og immunitet.
Produktionen af store mængder varmechokproteiner, også kendt som stressproteiner, udløses af miljømæssige og metaboliske belastninger som f.eks:
Denne opregulering af varmechokproteiner under miljømæssige belastninger er en del af stressresponsen.
Under disse miljømæssige belastninger kan ydre membranproteiner ikke foldes og passe korrekt ind i den ydre membran og ophobes derfor i det periplasmatiske rum, hvor de ydre membranproteiner detekteres af en indre membranprotease, som sender signalet gennem membranen til sigmaE-transkriptionsfaktoren.
Sigma-faktorer er underenheder af RNA-polymerase, der spiller en kritisk rolle i transkriptionsinitieringen, som hjælper med de indledende trin i RNA-syntesen.
Men nogle forskere finder ud af, at varmechokproteiner rekrutteres, når der er en stigning i beskadigede eller unormale proteiner.
Visse bakterielle varmechokproteiner gennemgår denne opreguleringsproces ved at rekruttere en mekanisme, der involverer RNA-termometre. Disse RNA-termometre regulerer genekspressionen under varmechok- og kuldechokreaktioner.
En vigtig opdagelse blev gjort af forskere, der fandt ud af, at når en "mild forbehandling med varmechok" blev anvendt i bananfluer, inducerede det varmechokgenekspression, hvilket primært påvirkede translationen af messenger-RNA og ikke transskriptionen af RNA.
Denne proces forbedrede deres overlevelse betydeligt efter et varmechok ved en højere temperatur.
Omvendt blev der også syntetiseret varmechokproteiner i bananfluer, når de blev udsat for langvarig kuldeeksponering i stedet for varmechok.
Dette resultat er vigtigt, da det viser, at når de udsættes for et mildt varmechok, er der successive fordele ved at forebygge skader og død, når de udsættes for et efterfølgende varmechok og kuldeeksponering.
Visse varmechokproteiner fungerer også som intracellulære molekylære chaperoner for andre proteiner og spiller en central rolle i samspillet mellem proteinfoldning, sikring af den rette proteinkonformation og forebyggelse af proteinaggregering.
Varmechokproteiner fungerer som stabilisatorer ved udfoldning af fejlfoldede proteiner og hjælper med at transportere proteiner på tværs af cellemembraner.
Da denne rolle som molekylær chaperon er afgørende for opretholdelsen af proteiner, er varmechokproteiner fundet i næsten alle organismer i lave niveauer.
Når varmechokproteiner ikke udsættes for miljømæssige stressfaktorer, fungerer de som "monitorer" ved at overvåge cellernes proteiner.
Overvågningsprocessen er en del af cellens reparationssystem, kaldet den cellulære stressrespons eller varmechokrespons; den består i at transportere gamle proteiner til cellens proteasom og hjælpe nysyntetiserede proteiner med at folde sig korrekt.
Varmechokproteiner synes at være mere tilbøjelige til selvnedbrydning sammenlignet med andre proteiner på grund af deres proteolytiske virkning, som er nedbrydningen af proteiner til polypeptider eller aminosyrer under oxidativ stress, proteolytisk aggression eller inflammation.
Varmechokproteiner spiller en vigtig rolle i det kardiovaskulære system, hvor Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 og ɑB-krystallin alle spiller en vigtig rolle i det kardiovaskulære system.
Disse roller omfatter binding af endotelial nitrogenoxidsyntase og guanylatcyklase, som er involveret i vaskulær afslapning, håndtering af oxidativ stress og fysiologiske faktorer og regulering af hjertemorfogenese. HSP'er spiller også en rolle i:
Heat shock-proteiner kan også være potentielle terapeutiske mål for at styrke det vaskulære forsvar og forsinke eller undgå kliniske komplikationer som følge af aterotrombose - en hjerte-kar-sygdom.
Heat shock-proteiner spiller en rolle i immunforsvaret, fordi de binder sig til hele proteiner og peptider. Denne interaktion er dog sjælden, og det er primært Hsp70, Hsp90 og gp96 og deres peptid-bindingssteder, der har denne evne.
Derudover stimulerer varmechokproteiner immunreceptorerne og deres rolle i den korrekte foldning af proteiner, der er involveret i de pro-inflammatoriske signalveje.
HSF-1 er en transkriptionsfaktor, der spiller en rolle i opretholdelsen og opreguleringen af Hsp70-ekspressionen, som forskere har opdaget er en mangesidet modifikator af kræftfremkaldelse. Carcinogenese er den proces, hvor normale celler omdannes til kræftceller.
I en undersøgelse af HSF-1 knockout-mus, hvor forskerne påførte et topisk mutagen (et kemisk middel, der permanent beskadiger genetisk materiale) af DMBA, havde HSF-1-musene en nedsat frekvens af hudtumorer.
Derudover har det vist sig, at hæmning af HSF-1 med en RNA-aptamer dæmper mitogen signalering og starter apoptose, programmet for celledød i kræftceller.
Diabetes mellitus er en immunsygdom med overskydende glukose (hyperglykæmi), som regel fremkaldt af insulinmangel. Ny forskning tyder på en sammenhæng mellem Hsp70, Hsp60 og diabetes mellitus.
Nogle undersøgelser viser, at forholdet mellem eHsp70 og iHsp70 kan påvirke diabetes mellitus, hvilket indikerer, at eHsp70 og iHsp70 er biomarkører for patienters glykæmiske og inflammatoriske status.
En undersøgelse så desuden på Hsp70 i blodserum hos patienter med diabetes i forhold til kontrolpatienter (ingen diabetes) og fandt, at patienter med diabetes havde betydeligt højere niveauer af Hsp70 og endnu højere hos patienter, der havde haft diabetes i mere end fem år, end hos nydiagnosticerede.
Dette resultat tyder på, at niveauerne af Hsp70 i blodserum indikerer metaboliske forstyrrelser i løbet af diabetes.
Varmechokproteiner har potentiale til at spille en afgørende rolle, når det gælder identifikation af kræft. Højt udtryk af ekstracellulære varmechokproteiner har vist sig at indikere meget aggressive tumorceller.
Det korrelerer også med celleproliferation, kræftstadie og dårlige kliniske resultater, hvilket indikerer den potentielle brug af varmechokproteinudtryk i processen med en kræftdiagnose. Onkologer er endda begyndt at bruge varmechokproteiner til at diagnosticere mundhulekræft.
Teknikker som dot immunoassay og ELISA har vist potentiale i kræftdiagnosen. Forskere har fundet ud af, at HSP-specifikke fagantistoffer er gavnlige i reagensglas (in vitro) til diagnosticering af kræft.
Varmechokproteiner har også vist sig at interagere med kræfttilpasninger som lægemiddelresistens, tumorcelleproduktion og levetid. Op- og nedregulering af mikroRNA i forbindelse med kræft kaldes oncomirs.
Hsp90 er en af de mere lovende kandidater til diagnose, prognose og behandling af kræft, og Hsp70, Hsp60 og små HSP'er har vist sig at have potentielle fordele ved behandling:
Varmechokproteiner fungerer effektivt som immunologiske adjuvanser, som kan øge immunresponsen på en vaccine.
Derudover tyder nogle undersøgelser på, at varmechokproteiner kan være involveret i at binde proteinfragmenter fra døde og ondartede celler, f.eks. kræftceller, og bringe dem til immunsystemet for at blive bekæmpet.
Det har også vist sig, at heat shock-proteiner påvirker de signalveje, der er en del af dannelsen af kræftceller eller carcinogenese. I sidste ende kan varmechokproteiner potentielt øge effektiviteten af vacciner mod kræft. Isolerede varmechokproteiner fra tumorceller kan fungere som en anti-tumor-vaccine.
Da tumorceller er under konstant stress og er nødt til at chaperone et stort antal muterede onkogener eller kræftfremkaldende gener, skaber de en usædvanlig stor mængde varmechokproteiner i tumorcellerne.
Når disse særlige varmechokproteiner isoleres fra tumoren, har de et peptidrepertoire, der fungerer som et kort eller fingeraftryk over de tumorceller, de kommer fra.
Disse varmechokproteiner har potentiale til at blive anvendt på patienten for at hjælpe med at bekæmpe tumoren med det formål at få den til at forsvinde.
Varmechokproteiner er stærkt udtrykt intracellulært i kræftceller. De er afgørende for kræftcellernes overlevelse og fremmer endda mere invasive celler eller dannelsen af metastaser i tumorer.
På grund af dette har små molekylehæmmere af varmechokproteiner som Hsp90 potentiale til at være et lægemiddel mod kræft. Forskere er i gang med at undersøge disse potentielle lægemidler. Der er dog endnu ikke gennemført kliniske forsøg.
Varmechokproteiner kan fungere som skadesassocierede molekylære mønstre, molekyler i celler, der er en del af det medfødte immunrespons, og som frigives fra celler, der dør af traumer eller infektioner. Derfor kan varmechokproteiner ekstracellulært fremme visse autoimmune sygdomme.
Det har dog vist sig, at varmechokproteiner kan bruges hos patienter med autoimmune sygdomme til at fremkalde immuntolerance og hjælpe med at behandle disse sygdomme.
Hsp90-hæmmere har også potentiale til at behandle autoimmune sygdomme med deres rolle i den korrekte foldning af pro-inflammatoriske proteiner. Sygdomme som rheumatoid arthritis og type 1-diabetes kan behandles gennem autoimmunitetsbehandlinger.
Bevidst varmeeksponering, især brug af sauna, kan spille en gavnlig rolle i at opretholde et godt helbred og har fordele, der spænder fra hjerte-kar-sundhed til frigivelse af væksthormoner.
Sauna brugt 2-3 gange om ugen, op til 7 gange om ugen fra 5-20 minutter pr. session ved omkring 80-100 ℃ (176-212 ℉) kan gavne hjerte-kar-sundhed, forbedre humøret ved at frigive dynorfiner og endorfiner og forbedre stressreaktioner.
Varmeeksponering er en form for hormesis, en mild, tålelig stress på kroppen, som resulterer i en positiv tilpasning.
Brug af sauna kan sænke kortisol- eller stressniveauet og fremme aktiveringen af DNA-reparation og lang levetid ved at øge mængden af varmechokproteiner.
Den termiske stress, der skabes i kroppen ved brug af sauna, opregulerer tunge chokproteiner intracellulært, forhindrer proteinaggregering, hjælper med at transportere reparationsproteiner og styrker immunforsvaret.
Varmestress har store fordele for den generelle sundhed for alle mennesker. Undersøgelser viser, at rettidig varmestress kan give fordele, der er mere typiske for motion, for dem, der ikke er i stand til at motionere i det anbefalede omfang på grund af alder, skader og/eller kronisk sygdom.
Bevidst kuldeeksponering har også fordele for varmechokproteiner. En undersøgelse af kuldeeksponering viste, at kolde temperaturer resulterede i en vævsselektiv introduktion af varmechokproteiner i brunt fedtvæv, hvilket har betydelige metaboliske fordele.
Denne kuldeinducerede ekspression af varmechokproteiner har specifikke fordele, idet der sker en øget binding af deres transkriptionsfaktorer til DNA.
Konklusionen er, at varmechokproteiner (HSP'er) viser sig at være en lovende vej i vores stræben efter bedre at forstå og bekæmpe neurodegenerative sygdomme.
Disse stressproteiner, der har til opgave at genfolde denaturerede proteiner og opretholde cellulær ligevægt, giver potentielle gennembrud i udviklingen af behandlingsformer.
Efterhånden som vi opklarer det indviklede biologiske net, kan en målrettet indsats mod varmechokproteiner være nøglen til at løse de komplekse problemer med neurodegenerative sygdomme og give håb om bedre behandlinger og en lysere fremtid.
Bakterielle Sigma-faktorer og Anti-Sigma-faktorer: Struktur, funktion og fordeling - PMC.
Karakterisering og regulering af kuldeinduceret varmechokprotein-ekspression i brunt fedtvæv hos mus
Protokoller for bevidst varmeeksponering for sundhed og præstation - Huberman Lab
Ekstracellulære varmechokproteiner og kræft: Nye perspektiver - PMC
Varmechokproteiner - en oversigt | ScienceDirect Topics
Varmestødsproteiner: chaperoning af DNA-reparation | Oncogene.
Varmechokproteiner: et terapeutisk mål, der er værd at overveje - PMC.
Varmechokproteiner: En gennemgang af de molekylære chaperoner - ScienceDirect
Øgede HSP70-niveauer i serum er forbundet med varigheden af diabetes - PMC
Stress (varmechok) proteiner | Cirkulationsforskning
Transkription (biologi) - Wikipedia
Indholdet af denne artikel er kun til orientering og er ikke beregnet til at erstatte professionel medicinsk rådgivning, diagnose eller behandling. Det anbefales altid at konsultere en kvalificeret sundhedsudbyder, før du foretager sundhedsrelaterede ændringer, eller hvis du har spørgsmål eller bekymringer om dit helbred. Anahana er ikke ansvarlig for eventuelle fejl, udeladelser eller konsekvenser, der kan opstå som følge af brugen af de givne oplysninger.